La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el martes el primer tratamiento antisentido para la hepatitis B crónica, luego de que dos ensayos de fase 3 demostraran que el 19 % de los pacientes seleccionados mantuvieron niveles indetectables de ADN viral y antígeno de superficie de la hepatitis B durante 24 semanas después de suspender todo el tratamiento. El nuevo fármaco, Hibsago o bepirovirsen, ofrece una vía de tratamiento definitiva para algunos adultos que, de otro modo, podrían tener que tomar antivirales de forma indefinida, según la decisión de la FDA y el informe del ensayo.
La aprobación es más restrictiva que la idea principal de una cura para la hepatitis B. Hibsago está indicado únicamente para adultos sin cirrosis que hayan recibido terapia con análogos de nucleósidos/nucleótidos durante al menos seis meses, que ya tengan el ADN del virus de la hepatitis B suprimido y que presenten un nivel de antígeno de superficie de la hepatitis B no superior a 3000 unidades internacionales por mililitro en una prueba autorizada. Se administra como complemento del tratamiento existente durante 24 semanas; solo los pacientes que cumplan los criterios clínicos y de laboratorio podrán suspender posteriormente el fármaco antiviral de base.
Incluso dentro de esa población seleccionada, aproximadamente cuatro de cada cinco pacientes que recibieron Hibsago no alcanzaron el objetivo de curación funcional del ensayo. El fármaco también incluye advertencias importantes sobre posibles reacciones hepáticas graves y trombocitopenia, una disminución de plaquetas que puede causar hemorragias potencialmente mortales. Por lo tanto, la aprobación representa un avance significativo en el tratamiento de la hepatitis B crónica, pero no una alternativa universal ni exenta de riesgos para la supresión a largo plazo.
Un tratamiento finito cambia el objetivo
Los análogos de nucleósidos/nucleótidos estándar, como el tenofovir y el entecavir, suprimen eficazmente la replicación viral y reducen el riesgo de cirrosis y cáncer de hígado, pero rara vez eliminan el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) de la sangre. Dado que el virus puede persistir en las células hepáticas incluso cuando se controla el ADN circulante, el tratamiento suele prolongarse durante años. La guía de la AASLD desaconseja, de forma condicional, la suspensión de estos fármacos hasta la desaparición del HBsAg, debido al riesgo de rebote viral e inflamación hepática tras finalizar el tratamiento.
Hibsago modifica la estrategia al dirigirse al ARN viral, los mensajes genéticos utilizados para producir proteínas virales. Como oligonucleótido antisentido, se une al ARN complementario y promueve su degradación, reduciendo tanto la replicación viral como la producción de HBsAg. El fabricante afirma que la reducción del antígeno también puede ayudar al sistema inmunitario a recuperar el control, pero que la contribución inmunitaria es más difícil de aislar clínicamente del efecto molecular directo del fármaco.
Una cura funcional no es lo mismo que erradicar por completo el virus de la hepatitis B del hígado. En los ensayos, esto significaba la presencia de ADN del VHB y HBsAg indetectables durante al menos 24 semanas después de finalizar todo el tratamiento. Este resultado es clínicamente importante porque la pérdida de HBsAg se asocia con mejores resultados a largo plazo, pero los ensayos no se diseñaron ni se siguieron durante el tiempo suficiente para demostrar reducciones en la insuficiencia hepática, el cáncer de hígado o la mortalidad. Tampoco 24 semanas de control sin tratamiento establecen una durabilidad de por vida.
Lo que revelaron los ensayos de fase 3
B-Well 1 y B-Well 2 fueron ensayos replicados, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, realizados en 29 países. Participaron 1838 adultos con hepatitis B crónica no cirrótica que ya recibían terapia estable con análogos de nucleósidos/nucleótidos y presentaban niveles de HBsAg de 3000 UI/ml o menos. Los diseños de los estudios B-Well 1 y B-Well 2; ambos fueron financiados por GSK, y científicos de la compañía participaron en la investigación y la redacción.
Los participantes recibieron inyecciones semanales de bepirovirsen o placebo durante 24 semanas, mientras continuaban con su medicación antiviral habitual. Posteriormente, mantuvieron su tratamiento de base durante otras 24 semanas. En la semana 48, quienes habían alcanzado la respuesta virológica y antigénica requerida podían suspender el fármaco oral e iniciar un período de observación sin tratamiento.
En la semana 72, se observó curación funcional en 127 de 650 pacientes que recibieron bepirovirsen (20%) en el estudio B-Well 1, en comparación con ninguno de los 328 pacientes que recibieron placebo. El estudio B-Well 2 arrojó un resultado muy similar: 106 de 570 pacientes (19%) alcanzaron el criterio de valoración principal, en comparación con ninguno de los 286 controles. La replicación en dos ensayos de gran envergadura refuerza la confianza en que la diferencia se debió al tratamiento y no al azar. Una revisión independiente de CIDRAP también señaló que el 24% de los participantes tratados cumplían los requisitos para suspender la terapia de base, aunque no todos mantuvieron el criterio de valoración principal posteriormente.
El nivel de antígeno basal fue un predictor importante. La curación funcional alcanzó el 25 % y el 28 % en los dos ensayos entre los pacientes con niveles iniciales iguales o inferiores a 1000 UI/ml, pero disminuyó al 10 % y al 5 % entre aquellos con niveles entre 1000 y 3000 UI/ml. Esta diferencia sugiere que la prueba de HBsAg autorizada no es simplemente un cribado administrativo: identifica un subgrupo biológicamente más receptivo e influirá en cómo los médicos discuten la probabilidad de beneficio.
La vigilancia de la seguridad es fundamental para el tratamiento
Los resultados de eficacia se asociaron con toxicidad clínicamente significativa. En el análisis conjunto de los ensayos, se observaron eventos adversos en el 91 % de los pacientes que recibieron bepirovirsen y en el 73 % de los que recibieron placebo; los eventos adversos graves se presentaron en el 7 % y el 4 %, respectivamente. Se notificaron eventos de grado 3 o superior en el 16 % de los pacientes tratados y en el 3 % de los controles, siendo la elevación de la alanina aminotransferasa, un marcador de daño o inflamación hepática, el evento de laboratorio grave más frecuente.
La información de prescripción exige pruebas hepáticas antes del tratamiento y un seguimiento frecuente durante la terapia, ya que los brotes hepáticos pueden alcanzar valores entre 20 y 40 veces superiores al límite normal. El recuento de plaquetas debe controlarse al menos semanalmente, y el medicamento está contraindicado cuando el recuento previo al tratamiento es inferior a 100 mil millones por litro. También se requiere monitorización para detectar una posible disminución de la función renal y reacciones inflamatorias o inmunitarias, incluida la vasculitis.
La interrupción del tratamiento antiviral de base conlleva otro riesgo. Pueden producirse exacerbaciones graves de la hepatitis tras finalizar el tratamiento contra el VHB, por lo que el prospecto recomienda un seguimiento frecuente durante al menos un año después de su interrupción. Los pacientes tratados tanto por VIH como por hepatitis B no deben interrumpir un régimen antiviral compartido sin la indicación de un médico especialista en VIH, y no se recomienda Hibsago en caso de coinfección por hepatitis D, ya que la inflamación hepática puede intensificarse. Estas medidas de seguridad convierten el tratamiento en una vía de atención especializada, en lugar de una simple sustitución cada seis meses.
La población elegible sigue siendo limitada
Los ensayos excluyeron a varios grupos con necesidades médicas importantes, como personas con cirrosis y aquellas con niveles de HBsAg superiores a 3000 UI/ml. La indicación de la FDA tampoco abarca a los niños, y los datos disponibles son insuficientes para el embarazo, la lactancia, la insuficiencia renal moderada o grave y la enfermedad renal terminal. Se necesita un seguimiento más prolongado para determinar con qué frecuencia persiste la respuesta de curación funcional más allá del período del ensayo y si el control viral se traduce en una menor incidencia de cáncer o muertes relacionadas con el hígado.
Estas limitaciones son importantes porque la hepatitis B sigue siendo una enfermedad grave a nivel mundial. La OMS estima que la infección crónica causó alrededor de 1,1 millones de muertes en 2024, principalmente por cirrosis y carcinoma hepatocelular. En Estados Unidos, los CDC informan de marcadas disparidades en la mortalidad por hepatitis B: en 2023, las tasas de mortalidad entre las personas de origen asiático e isleño del Pacífico fueron más de ocho veces superiores a las de las personas blancas, y entre las personas negras, casi tres veces superiores.
El acceso dependerá de algo más que la autorización del medicamento. Los pacientes necesitan pruebas cuantitativas de HBsAg para determinar su elegibilidad, un seguimiento de laboratorio regular durante el tratamiento y un seguimiento fiable tras la interrupción del mismo. La FDA autorizó simultáneamente una prueba diagnóstica complementaria cuantitativa de HBsAg de Roche para la selección y el seguimiento de los pacientes. Según Reuters, no se dieron a conocer los precios ni la fecha de disponibilidad generalizada en EE. UU. cuando se anunció la aprobación, lo que dejó a las aseguradoras y a los sistemas de salud sin suficiente información para evaluar la rentabilidad o los requisitos de cobertura.
Lo que establece la aprobación
Hibsago demuestra que un régimen antisentido de duración limitada puede producir un control viral sostenido y sin tratamiento en una minoría reproducible de adultos cuidadosamente seleccionados. Este es un resultado clínico que va más allá de la simple adopción del fármaco o la supresión viral a corto plazo, y los dos ensayos controlados con placebo proporcionan evidencia más sólida que la que ofrecería un único estudio no controlado. Los resultados sincronizados también ofrecen una forma cuantificable de identificar a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse.
La aprobación no erradica la hepatitis B, no beneficia a pacientes con cirrosis ni niveles elevados de antígeno, ni protege contra el cáncer de hígado ni la mortalidad. Además, implica una importante carga de seguridad y monitorización. Las próximas evidencias deberán demostrar la durabilidad de la respuesta a lo largo de varios años, si los pacientes en la práctica clínica completan la monitorización de forma segura, cómo las aseguradoras gestionan el fármaco y las pruebas necesarias, y si las futuras combinaciones pueden extender la curación funcional más allá del caso alcanzado en aproximadamente uno de cada cinco pacientes en los ensayos clínicos fundamentales.
