SAN FRANCISCO — Un amplio ensayo de fase 3 del fármaco experimental lecanemab para el Alzheimer reveló que el tratamiento ralentizó el deterioro cognitivo y funcional combinado en un 27 % durante 18 meses en comparación con el placebo, lo que representa una de las pruebas clínicas de fase avanzada más concluyentes hasta la fecha para este enfoque anti-amiloide. Los resultados completos del estudio Clarity AD, en el que participaron 1795 pacientes, se publicaron esta semana en el New England Journal of Medicine y se presentaron en la conferencia sobre ensayos clínicos en la enfermedad de Alzheimer.
El resultado es estadísticamente convincente, pero clínicamente más complejo. Los pacientes que recibieron lecanemab empeoraron durante el ensayo de 18 meses; el tratamiento redujo la tasa de deterioro, pero no detuvo ni revirtió la enfermedad. Además, generó importantes señales de seguridad, como anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide y reacciones a la infusión, que los médicos y los organismos reguladores deberán sopesar frente al beneficio observado.
Un efecto del tratamiento modesto pero constante
El estudio Clarity AD incluyó a 1795 personas con enfermedad de Alzheimer en etapa temprana (deterioro cognitivo leve o demencia leve con evidencia de patología amiloide) y asignó aleatoriamente a 898 a lecanemab y a 897 a placebo. Según el comunicado de resultados completo, el cambio promedio con respecto al valor inicial en la Escala de Demencia Clínica (CDR-SB) fue de 1,21 puntos con lecanemab y de 1,66 con placebo. La diferencia ajustada fue de -0,45 puntos, lo que corresponde a una reducción del 27 % en el deterioro en esa medida.
Los criterios de valoración secundarios evolucionaron en la misma dirección. Eisai y Biogen informaron diferencias de tratamiento que favorecían a lecanemab en medidas como la carga amiloide, la escala cognitiva ADAS-Cog14, la puntuación compuesta de la enfermedad de Alzheimer y una medida de las actividades de la vida diaria. Las compañías habían divulgado el resultado preliminar positivo en septiembre, informando que el estudio alcanzó su objetivo principal y todos los objetivos secundarios clave.
La consistencia es importante porque los ensayos sobre el Alzheimer han arrojado repetidamente resultados prometedores en cuanto a efectos biológicos, pero sin mejoras claras en la cognición ni en las actividades diarias. Lecanemab está diseñado para unirse a los agregados solubles de beta-amiloide y promover su eliminación. Un estudio aleatorizado previo de fase 2b había proporcionado evidencia de reducción de amiloide y una posible ralentización del deterioro clínico, pero su diseño estadístico y las interrupciones en la dosis plantearon interrogantes importantes para un ensayo confirmatorio de mayor envergadura.
La seguridad determinará el debate sobre beneficios y riesgos
Los resultados de la Fase 3 también definen los riesgos del tratamiento. Las anomalías de imagen relacionadas con el amiloide que implican edema o derrame, conocidas como ARIA-E, ocurrieron en el 12,6 % de los pacientes que recibieron lecanemab y en el 1,7 % de los que recibieron placebo. La ARIA-E sintomática fue menos frecuente, pero el hallazgo de imagen es clínicamente significativo porque los anticuerpos anti-amiloide también pueden estar asociados con microhemorragias y otras anomalías relacionadas con el sangrado. Las reacciones relacionadas con la infusión ocurrieron en el 26,4 % del grupo de lecanemab.
Se notificaron eventos adversos graves en el 14,0 % de los pacientes que recibieron lecanemab y en el 11,3 % de los que recibieron placebo. Estas cifras no demuestran que todos los eventos hayan sido causados por el tratamiento, pero sí refuerzan la idea de que su uso generalizado requeriría vigilancia mediante resonancia magnética, una cuidadosa selección de pacientes y protocolos para el manejo de anomalías en las imágenes y reacciones a la infusión.
El fármaco no se está estudiando como terapia general para la demencia. El diseño del ensayo Clarity AD se centró en personas en una etapa temprana de la enfermedad con patología amiloide confirmada, lo que refleja la justificación biológica de que eliminar el amiloide podría ser más beneficioso antes de que se acumule una neurodegeneración extensa. Esto limita la aplicabilidad de los hallazgos a pacientes con enfermedad de Alzheimer en etapas avanzadas.
La revisión regulatoria ya está en marcha
La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aceptó la solicitud de licencia de Eisai para el producto biológico lecanemab en julio y le otorgó revisión prioritaria bajo el procedimiento de aprobación acelerada. La agencia fijó como fecha límite para la decisión, de acuerdo con la Ley de Tarifas para Usuarios de Medicamentos Recetados (PDUFA), el 6 de enero de 2023. Dicha solicitud se basa en el efecto de lecanemab sobre el amiloide, un criterio de valoración indirecto, mientras que el estudio Clarity AD tiene como objetivo proporcionar evidencia confirmatoria del beneficio clínico.
La FDA ya había otorgado a lecanemab la designación de Terapia Innovadora, lo que indicaba que la agencia consideraba que el programa podría abordar una afección grave con necesidades médicas no cubiertas. Los nuevos datos de la Fase 3 proporcionan ahora a los reguladores un historial de beneficios y riesgos mucho más completo que el que se obtenía únicamente a partir del cambio en los biomarcadores.
La distinción entre significación estadística y significación práctica probablemente sea fundamental. Una diferencia de 0,45 puntos en una escala CDR-SB de 18 puntos es medible y consistente en un ensayo a gran escala, pero los pacientes, sus familias y los médicos tendrán que decidir cuánto vale ese deterioro más lento en relación con las infusiones intravenosas, la monitorización, el riesgo de las pruebas de imagen y el coste. El ensayo no demuestra la recuperación de la memoria perdida ni de la independencia.
Una prueba trascendental de la hipótesis amiloide
Los resultados de lecanemab llegan tras años de controversia sobre si la eliminación de las placas amiloides se traduce en un beneficio clínicamente significativo. El anticuerpo actúa sobre las protofibrillas y otras formas agregadas solubles de beta-amiloide, un enfoque biológico algo diferente al de algunos fármacos anteriores. Los hallazgos de la tomografía por emisión de positrones (PET) de amiloide del ensayo confirman un efecto sustancial sobre la diana, mientras que los criterios de valoración clínicos demuestran que el cambio biológico se acompaña de una disminución más lenta.
Esto no resuelve todas las incógnitas científicas sobre la enfermedad de Alzheimer. La patología tau, la neuroinflamación, el daño vascular y otros mecanismos siguen siendo importantes, y la enfermedad es heterogénea. Tampoco un solo ensayo con anticuerpos demuestra que todos los enfoques dirigidos al amiloide funcionarán. Lo que sí aporta Clarity AD es un amplio conjunto de datos aleatorizados en el que la eliminación del amiloide y una ralentización estadísticamente significativa del deterioro cognitivo y funcional aparecen simultáneamente.
Para los pacientes con Alzheimer en etapa temprana, este hallazgo es, por lo tanto, alentador pero limitado. Lecanemab podría ofrecer un tiempo adicional antes de que el deterioro progrese al mismo grado que con placebo, pero no es una cura y conlleva riesgos médicos. Las próximas decisiones —de la FDA, los médicos, los sistemas de salud y, finalmente, las aseguradoras— determinarán si esta disyuntiva se incorpora a la atención rutinaria del Alzheimer.
