WASHINGTON — La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) otorgó esta semana la aprobación acelerada a adagrasib, comercializado como Krazati, para adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico con mutación KRAS G12C que hayan recibido al menos una terapia sistémica previa. El resumen del ensayo indica que la eficacia se evaluó en 112 pacientes y la seguridad en 366 pacientes del programa KRYSTAL-1.

La aprobación añade un segundo fármaco dirigido contra KRAS G12C, una mutación que durante mucho tiempo se consideró difícil de tratar debido a la estructura y el comportamiento de señalización de la proteína KRAS. En la cohorte de registro, 48 de 112 pacientes con enfermedad medible tuvieron una respuesta objetiva confirmada, una tasa del 42,9 %, y la duración media de la respuesta fue de 8,5 meses. Estos resultados se publicaron a principios de este año en el New England Journal of Medicine.

Dirigirse a una mutación que antes se consideraba inaccesible

KRAS es uno de los genes cancerígenos que se alteran con mayor frecuencia. La sustitución G12C bloquea una porción de la proteína de señalización en un estado que promueve el crecimiento tumoral, y los químicos farmacéuticos han desarrollado moléculas que se unen a un bolsillo expuesto cuando la proteína mutante está inactiva. Adagrasib está diseñado para unirse a KRAS G12C de forma irreversible y selectiva, manteniendo la proteína mutante en su estado inactivo, unido a GDP.

Este avance es importante porque las mutaciones del gen KRAS se presentan en una proporción considerable de adenocarcinomas de pulmón, y la variante G12C se encuentra en aproximadamente el 13 % de esos tumores. Un editorial del NEJM que acompañaba a los datos clínicos describió la inhibición de KRAS G12C como un nuevo referente en un subgrupo molecular para el cual el tratamiento dirigido directo había sido históricamente difícil de alcanzar.

KRYSTAL-1 incluyó pacientes con tumores sólidos avanzados portadores de la mutación. El registro del ensayo documenta el diseño de la fase 1/2, la exploración secuencial de dosis y las cohortes de expansión que, en última instancia, respaldaron la solicitud para el tratamiento del cáncer de pulmón. La dosis aprobada es de 600 miligramos por vía oral dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable.

Las respuestas son importantes, pero la aprobación acelerada está sujeta a condiciones

La tasa de respuesta del 42,9 % demuestra actividad antitumoral en una población con tratamiento previo intensivo, pero no aclara todas las dudas sobre el beneficio a largo plazo. La aprobación acelerada permite a la FDA actuar en función de un criterio de valoración clínico intermedio o indirecto que tenga una probabilidad razonable de predecir el beneficio para enfermedades graves con necesidades no cubiertas. La aprobación definitiva puede depender de evidencia confirmatoria que mida resultados como la supervivencia libre de progresión o la supervivencia global.

En la cohorte publicada, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 6,5 meses y la mediana de supervivencia global fue de 12,6 meses en los puntos de corte del estudio. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento fueron frecuentes, con eventos de grado 3 o superior notificados en el 44,8 % de los pacientes. La interrupción y la reducción de la dosis también fueron frecuentes, lo que refleja la necesidad de controlar los efectos gastrointestinales, las anomalías en las pruebas hepáticas y otras toxicidades durante el tratamiento.

La afectación del sistema nervioso central es otro aspecto importante en el cáncer de pulmón avanzado. El estudio informó sobre respuestas intracraneales en un subgrupo con metástasis cerebrales estables previamente tratadas, aunque el conjunto de datos era menor y la interpretación es más limitada. En septiembre, una correspondencia publicada en el NEJM analizó estos hallazgos intracraneales y las limitaciones del análisis post hoc.

Los diagnósticos complementarios forman parte de la aprobación

Krazati no está indicado para uso empírico en todos los cánceres de pulmón de células no pequeñas. Los pacientes deben presentar un tumor con la alteración KRAS G12C identificada mediante una prueba aprobada por la FDA. La agencia aprobó simultáneamente métodos de diagnóstico que permiten detectar la mutación en el tejido o en el ADN tumoral circulante.

La Agilent Resolution ctDx FIRST permite analizar el ADN libre circulante en sangre e identificar a los pacientes que podrían beneficiarse del tratamiento con adagrasib. Si una prueba de plasma no detecta la mutación, es posible que sea necesario analizar el tejido tumoral, ya que las pruebas de ADN circulante pueden pasar por alto alteraciones cuando el tumor no libera suficiente ADN al torrente sanguíneo.

QIAGEN también anunció la aprobación por la FDA de su kit therascreen KRAS RGQ PCR como prueba diagnóstica complementaria basada en tejido para Krazati. La combinación de un fármaco dirigido con pruebas validadas es una característica fundamental de la oncología de precisión: el valor del tratamiento depende de la identificación fiable del subgrupo molecular en el que el mecanismo del fármaco es relevante.

Un segundo paciente cambia el panorama del tratamiento de KRAS G12C

La FDA ya había otorgado la aprobación acelerada a sotorasib para el cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación KRAS G12C, por lo que adagrasib ingresa a un campo con una opción dirigida ya existente, en lugar de un mercado vacío. La presencia de dos inhibidores plantea nuevas preguntas clínicas relacionadas con la eficacia, la toxicidad, la secuencia, la resistencia y la actividad en pacientes con metástasis cerebrales.

Estos fármacos también ponen de manifiesto un cambio más amplio en el tratamiento del cáncer de pulmón. La histología sigue siendo importante, pero el tratamiento se organiza cada vez más en torno a factores moleculares que pueden medirse y atacarse directamente. Las alteraciones de EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET y otras ya definen las vías de tratamiento para pacientes seleccionados. KRAS, que antes se consideraba principalmente un marcador de baja sensibilidad al tratamiento, ahora se suma a esta lista para el subgrupo G12C.

Para los pacientes cuya enfermedad ha progresado tras un tratamiento previo, Krazati ofrece otra opción oral dirigida con una actividad de respuesta sustancial, pero sin garantizar un control duradero de la enfermedad. El marco de aprobación acelerada reconoce explícitamente esta distinción. La evidencia inmediata respalda la reducción del tumor en una población molecular definida; la tarea a largo plazo consiste en determinar en qué medida esto se traduce en una mayor supervivencia y una mejor calidad de vida, y cuál es la mejor manera de controlar la toxicidad que acompaña a la inhibición sostenida de KRAS.