SOUTH SAN FRANCISCO, California — La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el tocilizumab intravenoso, comercializado como Actemra, para el tratamiento de adultos hospitalizados con COVID-19 que reciben corticosteroides sistémicos y requieren oxígeno suplementario, ventilación mecánica u oxigenación por membrana extracorpórea. Genentech anunció la aprobación el miércoles, convirtiendo a Actemra en el primer anticuerpo monoclonal en recibir la aprobación completa de la FDA para el tratamiento de la COVID-19.
Esta decisión convierte un tratamiento que ha estado disponible bajo autorización de emergencia desde junio de 2021 en una indicación aprobada para adultos y refleja un conjunto de evidencia aleatorizada acumulada en más de 5500 pacientes hospitalizados. La aprobación no se aplica de forma generalizada a todas las personas con COVID-19. Está dirigida a pacientes lo suficientemente graves como para ser hospitalizados, que ya reciben corticosteroides y necesitan oxígeno o asistencia respiratoria; es decir, el contexto clínico en el que el bloqueo de la inflamación excesiva ha demostrado la evidencia más sólida de beneficio.
Un fármaco para la artritis redirigido hacia la inflamación viral grave
El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea el receptor de la interleucina-6 (IL-6), una proteína de señalización implicada en la inflamación. Inicialmente se desarrolló para enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide y posteriormente se consolidó como tratamiento para el síndrome de liberación de citoquinas asociado a algunas terapias oncológicas. La COVID-19 grave también puede implicar una respuesta inflamatoria desregulada, lo que llevó a los investigadores, al inicio de la pandemia, a probar el bloqueo de la IL-6 como una forma de reducir la lesión pulmonar y la progresión a insuficiencia respiratoria.
Genentech solicitó la aprobación definitiva después de que la FDA le concediera la revisión prioritaria en abril. En ese momento, Actemra ya estaba disponible bajo una autorización de uso de emergencia para adultos y niños hospitalizados de 2 años o más que recibían corticosteroides y necesitaban oxígeno suplementario, ventilación o soporte extracorpóreo. La nueva aprobación se aplica a adultos; la autorización de emergencia pediátrica se mantiene vigente para niños de 2 a 17 años.
El régimen aprobado consiste en una única infusión intravenosa de 60 minutos, con una dosificación basada en el peso corporal. Este tratamiento no es antiviral y no ataca directamente al SARS-CoV-2. Su objetivo es modular la respuesta inflamatoria del huésped una vez que la infección ha progresado a una enfermedad sistémica grave.
La RECUPERACIÓN proporciona la señal de mortalidad más fuerte
La evidencia más sólida proviene del ensayo clínico RECOVERY de la Universidad de Oxford. En los resultados de febrero de 2021, 2022 pacientes hospitalizados fueron asignados aleatoriamente a recibir tocilizumab y 2094 a recibir la atención habitual. El 82 % también recibía un corticosteroide sistémico. A los 28 días, el 29 % de los pacientes asignados a tocilizumab habían fallecido, en comparación con el 33 % de los que recibieron la atención habitual, lo que corresponde a una razón de tasas de 0,86.
El mismo ensayo halló una mayor probabilidad de alta con vida en 28 días, del 54 % frente al 47 %. Entre los pacientes que no recibían ventilación mecánica invasiva al inicio del estudio, el tocilizumab también redujo el riesgo combinado de progresión a ventilación invasiva o muerte del 38 % al 33 %. El beneficio fue más evidente cuando el fármaco se añadió a los corticosteroides, lo que respalda el modelo de tratamiento que ahora se refleja en la indicación aprobada por la FDA.
Este hallazgo ayudó a disipar la incertidumbre generada por estudios anteriores de menor tamaño. El historial de tocilizumab en la COVID-19 no ha sido uniformemente positivo, y la decisión de la FDA refleja la totalidad de la evidencia, en lugar de un único programa que haya tenido un éxito constante.
Ensayos anteriores demostraron por qué la selección de pacientes es importante
En el ensayo EMPACTA, patrocinado por Genentech y publicado en el New England Journal of Medicine, los pacientes hospitalizados con neumonía por COVID-19 que no recibían ventilación mecánica presentaron un menor riesgo de progresión a ventilación mecánica o muerte con tocilizumab. El cociente de riesgos para el fracaso clínico fue de 0,55. Sin embargo, la mortalidad a los 28 días fue del 10,4 % en el grupo de tocilizumab y del 8,6 % con placebo, lo que significa que el ensayo por sí solo no demostró un beneficio en la supervivencia.
Otro ensayo aleatorizado de fase 3, COVACTA, arrojó resultados menos alentadores. En ese estudio sobre neumonía grave por COVID-19, el tocilizumab no mejoró significativamente el estado clínico al día 28 en comparación con el placebo, y la mortalidad fue del 19,7 % frente al 19,4 %. El resultado primario negativo puso de manifiesto que la inhibición de la IL-6 no es uniformemente eficaz en todas las etapas de la enfermedad, tratamientos de base y poblaciones de pacientes.
Por el contrario, el ensayo adaptativo REMAP-CAP halló un beneficio sustancial cuando se administraron antagonistas del receptor de IL-6 precozmente a pacientes en estado crítico tras el inicio del soporte orgánico en cuidados intensivos. El informe de REMAP-CAP concluyó que tocilizumab y sarilumab mejoraron los resultados, incluyendo la supervivencia y los días libres de soporte orgánico en ese contexto de alto riesgo. Los resultados dispares de los distintos ensayos apuntaban cada vez más a que el momento de la administración, la gravedad y el tratamiento concomitante con corticosteroides eran determinantes importantes del beneficio.
La aprobación formaliza un rol de tratamiento en lugar de extenderlo a enfermedades leves
Genentech afirma que cuatro estudios controlados aleatorios —RECOVERY, EMPACTA, COVACTA y REMDACTA— evaluaron Actemra en más de 5500 pacientes hospitalizados con COVID-19. La aprobación de la FDA se basó principalmente en los resultados de RECOVERY y EMPACTA. La compañía no informa de nuevas advertencias ni precauciones específicas para los estudios sobre COVID-19. Las reacciones adversas comunes en la población aprobada incluyen estreñimiento, infección del tracto urinario, hipertensión, ansiedad, diarrea, insomnio y náuseas.
El tocilizumab también conlleva riesgos conocidos asociados a la inmunosupresión, como infecciones graves, daño hepático, perforación gastrointestinal y alteraciones en los análisis de laboratorio. Estas preocupaciones son especialmente relevantes en pacientes críticos, que pueden presentar infecciones bacterianas o fúngicas u otras complicaciones difíciles de distinguir de los efectos inflamatorios de la propia COVID-19.
Por lo tanto, la aprobación del fármaco no altera la jerarquía básica del tratamiento de la COVID-19. Los antivirales están destinados a limitar la replicación viral, especialmente cuando se usan precozmente, mientras que los corticosteroides e inmunomoduladores como el tocilizumab se reservan para pacientes cuya enfermedad ha progresado hasta una etapa en la que la respuesta inflamatoria contribuye significativamente a la insuficiencia respiratoria. El uso de un fármaco inmunosupresor demasiado pronto o en el paciente equivocado puede conllevar riesgos sin la misma expectativa de beneficio.
Una base de evidencia madura surge de una emergencia
La trayectoria de Actemra, desde un fármaco antiinflamatorio reutilizado hasta una terapia aprobada para la COVID-19, ilustra cómo ha evolucionado el panorama terapéutico desde 2020. Al inicio de la pandemia, los médicos contaban con escasa evidencia aleatorizada y a menudo se basaban en la plausibilidad biológica, series pequeñas y protocolos en constante cambio. Los ensayos clínicos a gran escala, como RECOVERY y REMAP-CAP, permitieron determinar con mayor fiabilidad qué terapias resultaban beneficiosas para poblaciones específicas de pacientes hospitalizados y cuáles no.
La aprobación de la FDA ahora formaliza esa evidencia y la convierte en una indicación específica: adultos hospitalizados, corticosteroides sistémicos y necesidad de oxígeno suplementario o soporte respiratorio de mayor nivel. Si bien es una afirmación más específica que simplemente decir que el tocilizumab “funciona contra la COVID-19”, resulta más útil desde el punto de vista clínico.
Para los hospitales que aún tratan casos graves, la decisión brinda certeza regulatoria en torno a una terapia que ya se ha utilizado en más de un millón de pacientes hospitalizados con COVID-19 en todo el mundo, según Genentech. La lección más importante de los resultados del ensayo es igualmente clara: el beneficio depende de que el mecanismo antiinflamatorio se ajuste a la fase y la gravedad de la enfermedad en la que la inflamación, y no solo la replicación viral, representa el mayor peligro.
