Un importante ensayo de fase 3 de una vacuna contra el VIH se ha interrumpido después de que un comité de supervisión independiente concluyera que el régimen experimental era seguro, pero no protegía a los participantes de contraer el VIH, poniendo fin a uno de los mayores esfuerzos en fase avanzada para desarrollar una vacuna preventiva ampliamente eficaz contra el virus.

El 18 de enero, los Institutos Nacionales de la Salud anunciaron que el ensayo HPX3002/HVTN 706, conocido como Mosaico, contó con la participación de aproximadamente 3900 voluntarios de entre 18 y 60 años de edad en Europa, Norteamérica y Sudamérica. Una revisión programada por el Comité Independiente de Monitoreo de Datos y Seguridad no reveló problemas de seguridad, pero determinó que el número de infecciones por VIH fue equivalente en los grupos de vacuna y placebo. En consecuencia, el estudio se suspenderá.

Una estrategia global de vacunación fracasa en su prueba decisiva de eficacia

Mosaico comenzó en 2019 como una colaboración entre Janssen Vaccines & Prevention, el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, la Red de Ensayos de Vacunas contra el VIH y el Comando de Investigación y Desarrollo Médico del Ejército de los Estados Unidos. El anuncio original del ensayo describió el estudio como una prueba de eficacia de fase 3 diseñada para determinar si una vacuna experimental contra el mosaico podría prevenir de forma segura la adquisición del VIH entre hombres que tienen relaciones sexuales con hombres y personas transgénero.

La estrategia de vacunación se basó en los denominados inmunógenos mosaico, componentes diseñados para representar características genéticas de múltiples subtipos de VIH en lugar de una sola cepa. El objetivo era provocar respuestas inmunitarias lo suficientemente amplias como para reconocer la extraordinaria diversidad global del VIH. En julio de 2019, Johnson & Johnson anunció su colaboración con Mosaico como el primer estudio de eficacia de fase 3 a gran escala del enfoque de vacuna preventiva basado en mosaicos de la compañía.

El régimen consistió en cuatro inyecciones a lo largo de un año de Ad26.Mos4.HIV, que utiliza un vector de adenovirus serotipo 26 no patógeno para administrar cuatro inmunógenos mosaico. Las dos últimas vacunaciones se combinaron con una formulación bivalente de la proteína de la envoltura del VIH que contenía gp140 del clado C y gp140 mosaico, con fosfato de aluminio como adyuvante. Según los NIH, todas las vacunaciones del estudio se completaron en octubre de 2022.

El comité de seguimiento no encontró ninguna señal de eficacia

Janssen declaró en su informe del que el comité independiente revisó los datos provisionales el 12 de enero y concluyó que el tratamiento no era eficaz en comparación con el placebo. La interrupción no se debió a ningún problema de seguridad relacionado con la vacuna. El resultado crucial fue la ausencia de diferencias en la transmisión del VIH entre los dos grupos.

Esa distinción es importante. Una vacuna candidata puede generar respuestas inmunitarias medibles y mantener una seguridad aceptable sin prevenir la infección. El objetivo de un ensayo de eficacia es determinar si esas señales de laboratorio y de las primeras fases se traducen en una menor cantidad de infecciones en condiciones reales de exposición. En el caso de Mosaico, no fue así.

No se pidió a los participantes que confiaran únicamente en la vacunación. Los NIH indicaron que a cada voluntario se le ofreció un paquete integral de herramientas de prevención comprobadas, incluida la profilaxis preexposición (PrEP), y que las personas que contrajeron el VIH durante el estudio fueron derivadas de inmediato para recibir tratamiento. Por lo tanto, el ensayo evaluaba si la vacunación podía brindar protección adicional a los servicios de prevención modernos, en lugar de reemplazarlos.

El resultado de Mosaico se produce tras el fracaso de un régimen similar de Janssen en el ensayo de fase 2b Imbokodo en mujeres jóvenes del África subsahariana. Johnson & Johnson anunció en agosto de 2021 que Imbokodo no proporcionaba suficiente protección contra la infección por VIH, aunque no se identificó ninguna señal de seguridad relacionada con la vacuna. Los resultados de Imbokodo indicaron que la vacuna mostró una eficacia del 25,2 %, un resultado que no alcanzó el umbral para una vacuna protectora.

Los investigadores continuaron con Mosaico debido a que su régimen y población de estudio diferían significativamente. El estudio de fase 3 utilizó una composición diferente en sus dosis finales e incluyó participantes de América y Europa. Johnson & Johnson también había informado previamente datos clínicos que respaldaban el enfoque Mosaico y afirmó en una actualización de investigación que estaba impulsando Mosaico basándose en la inmunogenicidad y los hallazgos de etapas anteriores.

El fracaso de ambos ensayos ahora supone un duro golpe para esta plataforma de vacunas como vía para una prevención eficaz del VIH a gran escala. Esto no demuestra que una vacuna preventiva contra el VIH sea imposible, sino que la generación de las respuestas inmunitarias producidas por este régimen no fue suficiente para reducir las infecciones en estas poblaciones.

El campo se enfrenta a la inusual dificultad biológica del VIH

El VIH ha dificultado el desarrollo de vacunas convencionales durante décadas debido a que el virus muta rápidamente, presenta una enorme diversidad genética y ataca las células inmunitarias fundamentales para generar una protección duradera. A diferencia de otras infecciones en las que la recuperación crea una inmunidad natural fiable, la infección por VIH no tratada no enseña al sistema inmunitario a eliminar el virus. Por lo tanto, los investigadores de vacunas deben crear una respuesta protectora que la propia infección natural no produce de forma habitual.

En un comunicado emitido el 19 de enero, IAVI afirmó que la falta de eficacia de Mosaico es decepcionante, pero que una vacuna segura, eficaz y ampliamente accesible sigue siendo una prioridad urgente para la salud mundial. La organización destacó la contribución de los miles de voluntarios e investigadores que aportaron información valiosa sobre el esquema de vacunación.

Un informe contemporáneo de STAT describió el resultado como otro revés importante para un campo ya marcado por fracasos en las últimas etapas. La importancia va más allá del programa de un solo fabricante: Mosaico probó una estrategia sofisticada diseñada específicamente para abordar la diversidad del VIH a escala de Fase 3, y fracasó en el objetivo más crucial: prevenir la infección.

La prevención comprobada sigue siendo esencial mientras la investigación sobre vacunas cambia de rumbo

El resultado se presenta en un panorama de prevención sustancialmente más sólido que cuando comenzaron los primeros ensayos de la vacuna contra el VIH. La PrEP puede reducir drásticamente el riesgo de transmisión sexual cuando se toma según lo prescrito, el tratamiento antirretroviral que mantiene una carga viral indetectable previene la transmisión sexual, los condones siguen siendo eficaces y la profilaxis postexposición puede reducir el riesgo después de una posible exposición. Estas herramientas son poderosas, pero su impacto depende del acceso, la adopción, la adherencia y el compromiso sostenido del sistema de salud.

Una vacuna podría aportar algo fundamentalmente diferente: una herramienta de prevención que no requiera decisiones diarias o periódicas en el momento del riesgo y que potencialmente podría llegar a poblaciones con acceso limitado a medicamentos de forma continua. Por eso, los investigadores siguen explorando diversas estrategias de vacunación, incluso a medida que mejoran las tecnologías de prevención existentes.

Para los participantes del estudio Mosaico, los equipos de investigación están notificando a los voluntarios y planificando análisis adicionales. Los investigadores examinarán las respuestas inmunitarias, las infecciones intercurrentes y otros datos del ensayo para comprender por qué fracasó el tratamiento y si los hallazgos pueden orientar a futuros candidatos. La ausencia de una señal de eficacia significa que el ensayo no continuará simplemente acumulando más infecciones; la pregunta científica para la que fue diseñado ya ha sido respondida.

El resultado es una gran decepción, pero también es un resultado definitivo de un ensayo aleatorizado internacional a gran escala. Mosaico demuestra que el régimen basado en Ad26 puede administrarse sin nuevos problemas de seguridad, pero no se puede confiar en él para prevenir la adquisición del VIH. El próximo reto para el campo es utilizar esta evidencia para abandonar con la suficiente rapidez lo que no funcionó y redirigir los esfuerzos hacia enfoques capaces de producir una protección más fuerte, más amplia y más duradera.