La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha aprobado dos terapias génicas basadas en células para la anemia falciforme, incluyendo el primer tratamiento en Estados Unidos que utiliza la edición genómica CRISPR/Cas9. Las aprobaciones de Casgevy y Lyfgenia, realizadas el 8 de diciembre, ofrecen nuevas opciones de tratamiento único para pacientes de 12 años o más con formas graves de este trastorno sanguíneo hereditario que afecta a unas 100 000 personas en Estados Unidos.
El anuncio de la FDA marca un hito tanto para el tratamiento de la anemia falciforme como para la edición genética. Casgevy, desarrollado por Vertex Pharmaceuticals y CRISPR Therapeutics, modifica las propias células madre hematopoyéticas del paciente mediante CRISPR/Cas9. Lyfgenia, desarrollado por bluebird bio, utiliza un vector lentiviral para añadir una forma modificada del gen de la beta-globina.
Casgevy utiliza CRISPR para reactivar la hemoglobina fetal
La anemia falciforme se produce por una mutación que genera hemoglobina anormal, lo que provoca que los glóbulos rojos se vuelvan rígidos y adquieran forma de hoz. Estas células pueden obstruir el flujo sanguíneo, causando crisis vasooclusivas graves, daño orgánico y otras complicaciones. El sistema Casgevy extrae las células madre hematopoyéticas del paciente, las modifica genéticamente fuera del cuerpo y las reintroduce tras un tratamiento de quimioterapia de acondicionamiento.
La modificación busca regular la hemoglobina fetal, una forma de hemoglobina que se produce normalmente antes del nacimiento. Al aumentar la hemoglobina fetal en los glóbulos rojos, la terapia está diseñada para reducir la deformación de los glóbulos rojos y la obstrucción vascular resultante. El expediente de la FDA sobre el caso Casgevy incluye la carta de aprobación del 8 de diciembre y los materiales de revisión regulatoria.
En el análisis principal de eficacia, 29 de 31 pacientes evaluables (93,5 %) permanecieron libres de crisis vasooclusivas graves durante al menos 12 meses consecutivos durante el período de seguimiento. Según la FDA, todos los pacientes tratados lograron un injerto exitoso. Vertex y CRISPR Therapeutics anunciaron que aproximadamente 16 000 pacientes estadounidenses de 12 años o más con enfermedad grave podrían ser elegibles para la indicación aprobada.
Lyfgenia utiliza una estrategia genética diferente
Lyfgenia también se elabora a partir de las propias células madre del paciente, pero no utiliza CRISPR. En su lugar, un vector lentiviral introduce un gen de beta-globina modificado, diseñado para producir una forma de hemoglobina que contrarreste la anemia falciforme. La documentación de aprobación de Lyfgenia especifica su uso en pacientes de 12 años o más con anemia falciforme y antecedentes de episodios vasooclusivos.
Bluebird bio informó que 28 de 32 pacientes evaluables, o el 88,2 %, experimentaron una resolución completa de los eventos vasooclusivos durante el período de evaluación inicial, y 30 de 32, o el 94 %, presentaron resolución de los eventos graves. El comunicado de la compañía del 8 de diciembre describe el tratamiento como una terapia de dosis única y afirma que el seguimiento del ensayo ha demostrado una producción duradera de hemoglobina antifalciforme.
Lyfgenia también incluye una advertencia destacada sobre neoplasias hematológicas. La FDA exige un seguimiento de por vida para detectar neoplasias malignas después del tratamiento. Ambos productos exponen a los pacientes a riesgos asociados con la recolección de células madre, la quimioterapia de acondicionamiento mieloablativo y el período necesario para la recuperación de la médula ósea.
La eficacia transformadora viene acompañada de un proceso de tratamiento intensivo
Ninguna de las dos terapias se asemeja a una receta ambulatoria convencional. En primer lugar, los pacientes se someten a la extracción de sus propias células madre hematopoyéticas. Estas células se modifican genéticamente en un centro especializado, mientras que el paciente recibe posteriormente quimioterapia de acondicionamiento en dosis altas para liberar espacio en la médula ósea. A continuación, las células modificadas se reintroducen en el paciente, seguido de un seguimiento exhaustivo mientras se recupera la producción de células sanguíneas.
El proceso puede durar meses y requiere centros con experiencia en trasplantes y terapia génica. Entre los efectos adversos graves más comunes notificados en los programas se incluyen recuentos bajos de células sanguíneas, neutropenia febril, inflamación bucal y complicaciones asociadas al acondicionamiento. La Sociedad Estadounidense de Terapia Génica y Celular calificó las dos aprobaciones como un hito importante, al tiempo que recalcó que el seguimiento a largo plazo sigue siendo fundamental para evaluar la durabilidad y los efectos tardíos.
El costo de estas terapias también influirá en el acceso a ellas. Reuters informó precios de lista de 2,2 millones de dólares para Casgevy y 3,1 millones para Lyfgenia. Estas cifras no incluyen el costo total del acondicionamiento, la hospitalización, la recolección de células ni el seguimiento. Los fabricantes argumentan que una terapia exitosa de una sola vez puede evitar años de hospitalizaciones y tratamientos crónicos, pero las aseguradoras y los programas públicos deberán desarrollar coberturas y mecanismos de pago para productos multimillonarios.
Una nueva era terapéutica con importantes preguntas sin respuesta
Estas aprobaciones son especialmente importantes porque la anemia falciforme históricamente ha representado una carga grave con opciones curativas limitadas. El trasplante alogénico de médula ósea puede curar la enfermedad en algunos pacientes, pero depende de encontrar un donante compatible y conlleva riesgos, como la enfermedad de injerto contra huésped. La terapia génica autóloga elimina la necesidad de un donante y evita el rechazo del injerto, aunque implica su propio tratamiento y consideraciones de seguridad a largo plazo.
La primera aprobación en EE. UU. de una terapia CRISPR va más allá de la anemia falciforme. Desde que el sistema de edición genómica se adaptó para su uso en laboratorio, los investigadores han explorado enfoques basados en CRISPR para trastornos sanguíneos hereditarios, cáncer, enfermedades oculares y otras afecciones. La aprobación regulatoria de Casgevy demuestra que las células humanas editadas pueden avanzar en el desarrollo clínico a gran escala y superar la revisión de la FDA, pero cada uso futuro requerirá evidencia independiente de seguridad y eficacia.
Para los pacientes, la cuestión inmediata es el acceso práctico. Solo los centros especializados pueden administrar las terapias, la disponibilidad de plazas de fabricación será limitada en el momento del lanzamiento y los pacientes deben estar en condiciones médicas adecuadas para someterse al acondicionamiento. Los médicos deberán sopesar la gravedad de la enfermedad, los tratamientos existentes, las opciones de trasplante, las implicaciones para la fertilidad y los riesgos conocidos y desconocidos de la terapia génica.
La doble acción de la FDA no pone fin a esos debates. Sin embargo, sí cambia el panorama terapéutico. Por primera vez, los pacientes estadounidenses con anemia falciforme grave cuentan con dos opciones aprobadas de terapia génica autóloga: una que utiliza CRISPR y otra que utiliza un vector viral. Cada una está diseñada para alterar la biología que provoca la enfermedad vasooclusiva recurrente, en lugar de limitarse a controlar sus complicaciones.
