Entre 13 294 adultos tratados con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida, el 12,1 % de los que recibieron Mounjaro sufrieron muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal, en comparación con el 13,0 % que recibieron un fármaco cardioprotector para la diabetes más antiguo. El viernes 28 de agosto, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) utilizó estos resultados para ampliar la aprobación de Mounjaro e incluir la reducción de eventos cardiovasculares mayores en adultos con diabetes tipo 2 de alto riesgo.

La etiqueta revisada de la FDA traslada la tirzepatida, el ingrediente activo de Mounjaro, más allá de su función original como tratamiento hipoglucemiante. Ahora incluye una indicación explícita para la reducción del riesgo cardiovascular, junto con medicamentos de la misma familia de incretinas que ya han demostrado beneficios para el corazón. Este cambio es importante porque el tratamiento de la diabetes considera cada vez más el nivel de azúcar en sangre, el peso, la función renal y el riesgo cardiovascular como problemas interconectados, en lugar de problemas aislados.

Sin embargo, el resultado requiere una interpretación cuidadosa. Mounjaro produjo una tasa relativa estimada un 8 % menor del criterio de valoración cardiovascular de tres partes que Trulicity o dulaglutida; sin embargo, el intervalo de confianza no mostró diferencias y el ensayo no estableció una superioridad estadística. Por lo tanto, la conclusión más sólida es que la tirzepatida preservó la protección cardiovascular al tiempo que produjo mayores efectos metabólicos, no que prevenga definitivamente más infartos o accidentes cerebrovasculares que cualquier otra alternativa.

Lo que cambió la FDA

Mounjaro fue aprobado inicialmente en 2022 para mejorar el control de la glucemia en adultos con diabetes tipo 2, y posteriormente se amplió su uso a pacientes de 10 años o más. La nueva indicación se aplica a adultos con diabetes tipo 2 con alto riesgo cardiovascular y cubre la muerte cardiovascular, el infarto de miocardio no mortal y el accidente cerebrovascular no mortal. Lilly comercializa la misma molécula bajo el nombre de Zepbound para la obesidad, pero la medida del viernes se aplica específicamente a Mounjaro y su indicación para la diabetes.

La tirzepatida activa los receptores de dos hormonas intestinales: el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) y el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1). Según la información del prospecto, esta doble acción potencia la secreción de insulina dependiente de la glucosa, reduce el glucagón, disminuye la ingesta de alimentos y el peso corporal, y retrasa el vaciamiento gástrico. Estos efectos pueden mejorar diversos factores de riesgo cardiovascular, pero la plausibilidad biológica por sí sola no demuestra que un medicamento prevenga eventos clínicos; dicha evidencia debe provenir de un ensayo clínico a largo plazo.

La aprobación sitúa a Mounjaro más directamente en un marco de tratamiento que ya favorece los medicamentos con beneficios cardiovasculares demostrados para muchos pacientes con diabetes y enfermedad aterosclerótica. Los estándares de atención recomiendan un agonista del receptor GLP-1 con beneficios comprobados, un inhibidor de SGLT2 o ambos cuando existe un riesgo cardiovascular o renal significativo. Una indicación específica facilita que los médicos, las aseguradoras y los sistemas de salud incorporen esta evidencia a las normas de prescripción, aunque no garantiza el acceso.

Un exigente ensayo con comparador activo

El estudio fundamental SURPASS-CVOT se diseñó como un estudio comparativo doble ciego, basado en eventos, en lugar de un ensayo controlado con placebo. Los investigadores asignaron aleatoriamente a 13 299 adultos en 30 países a recibir tirzepatida semanalmente, con una dosis ajustada hasta 15 miligramos, o dulaglutida semanalmente a 1,5 miligramos. Los participantes habían vivido con diabetes durante un promedio de 15 años y todos presentaban enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida; casi la mitad había sufrido un infarto de miocardio previo y el 19 % un accidente cerebrovascular previo.

Ese comparador elevó el nivel de evidencia. Dulaglutida no era un control inerte, sino un fármaco GLP-1 ya aprobado para reducir los eventos cardiovasculares mayores. Durante una mediana de 210 semanas, el criterio de valoración principal se produjo en 803 receptores de Mounjaro y 863 receptores de dulaglutida en la población tratada según la ficha técnica. El cociente de riesgos fue de 0,92, con un intervalo de confianza del 95,3 % de 0,83 a 1,01, cumpliendo la prueba preespecificada de no inferioridad, pero sin alcanzar el umbral de superioridad.

El informe del ensayo revisado por pares utilizó una población por intención de tratar ligeramente menor tras excluir a 134 participantes aleatorizados que no cumplían los criterios de elegibilidad. De forma similar, se registraron eventos en el 12,2 % de los pacientes tratados con tirzepatida y en el 13,1 % de los tratados con dulaglutida, con un valor de p = 0,003 para la no inferioridad y de p = 0,09 para la superioridad. Una revisión independiente del ACC destacó la limitada diversidad de la población, la ausencia de un grupo placebo y los desequilibrios entre los grupos como limitaciones para la interpretación.

Lo que demuestran los resultados

La no inferioridad significa que el estudio descartó un grado preespecificado de pérdida inaceptable en comparación con dulaglutida; no significa que ambos fármacos sean idénticos. El límite superior del intervalo de confianza del ensayo, de 1,01, quedó por debajo del margen de no inferioridad de 1,05, lo que respalda la conclusión de que tirzepatida mantuvo el beneficio cardiovascular. Sin embargo, dado que dicho intervalo también cruzó 1,00, la ventaja relativa observada del 8 % podría reflejar el azar en lugar de una diferencia real entre los tratamientos.

La diferencia absoluta en el criterio de valoración principal fue de aproximadamente 0,9 puntos porcentuales en un período de cuatro años. Si bien esto es clínicamente relevante a nivel poblacional, es menor y más incierto de lo que podría parecer una "reducción del 8%" cuando se informa sin su comparador ni intervalo de confianza. Las estimaciones de los componentes también se mantuvieron imprecisas: la mortalidad cardiovascular fue del 5,5% con Mounjaro y del 6,2% con dulaglutida, mientras que las tasas de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular no mortales fueron más similares.

La mortalidad por todas las causas fue del 8,5 % con Mounjaro y del 10,1 % con dulaglutida, con un cociente de riesgos de 0,84. Sin embargo, la ficha técnica indica que este análisis no se ajustó al margen de error estadístico global del estudio. Por lo tanto, constituye evidencia de apoyo, no definitiva. El ensayo fue financiado por Lilly, que también fabrica ambos fármacos. El diseño aleatorizado a gran escala y la publicación independiente refuerzan la evidencia, si bien el interés comercial del patrocinador sigue siendo un factor relevante.

Cómo puede cambiar la atención médica la indicación

La ventaja práctica radica en la consolidación. Un médico que trata a un paciente con diabetes tipo 2 de larga evolución, obesidad y enfermedad cardiovascular ahora puede elegir un único medicamento semanal con evidencia científica que respalda el control de la glucosa, la reducción de peso y el riesgo cardiovascular mayor. Tirzepatida no sustituye a las estatinas, la terapia antihipertensiva, el tratamiento antiplaquetario cuando esté indicado, el abandono del tabaquismo ni otras medidas estándar; en el ensayo, el 86 % de los participantes ya utilizaba estatinas y el 83 % utilizaba terapia antiplaquetaria.

Este enfoque integral aborda una gran carga de morbilidad. Los CDC informan que las enfermedades cardiovasculares causaron 919 032 muertes en Estados Unidos en 2023, aproximadamente una de cada tres. La diabetes aumenta el riesgo cardiovascular a través de mecanismos interrelacionados que incluyen inflamación vascular, lípidos anormales, hipertensión arterial y enfermedad renal. La nueva etiqueta ofrece a los médicos otra opción respaldada por la evidencia, pero el beneficio para cada paciente dependerá de su riesgo basal, la tolerabilidad y la adherencia al tratamiento.

La competencia también es importante. Wegovy, de Novo Nordisk, obtuvo la indicación cardiovascular en 2024 para adultos con enfermedad cardiovascular y sobrepeso u obesidad, incluyendo personas sin diabetes, tras un ensayo controlado con placebo; la decisión de la FDA abarcó una población diferente. Posteriormente, la semaglutida oral recibió la indicación de riesgo cardiovascular para la diabetes. Mounjaro se une ahora a este campo en expansión con un resultado de comparación directa con un fármaco activo, en lugar de una comparación con placebo.

Costo, seguridad y preguntas sin respuesta

La cobertura puede determinar el alcance del impacto de la nueva indicación en la práctica clínica. Lilly ofrece Mounjaro a $1,112.16 por dispensación antes del seguro, aunque los precios netos y los costos para el paciente varían considerablemente. Las ventas de Mounjaro alcanzaron los $9,94 mil millones en el segundo trimestre de Lilly, un 91% más que el año anterior, según Reuters. Una indicación cardiovascular podría fortalecer los argumentos a favor de la cobertura, pero los formularios aún podrían requerir autorización previa o favorecer medicamentos menos costosos.

La seguridad sigue siendo un factor importante en esa decisión. La etiqueta actualizada incluye una advertencia destacada sobre los tumores de células C de la tiroides observados en ratas y contraindica su uso en personas con antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides o síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2. Los problemas comunes observados en los ensayos incluyeron disminución del apetito, estreñimiento, vómitos y dolor abdominal; la etiqueta también advierte sobre pancreatitis, reacciones gastrointestinales graves, daño renal relacionado con la deshidratación, enfermedad de la vesícula biliar y empeoramiento de la retinopatía durante la rápida mejoría de la glucosa.

La aprobación del viernes demuestra que la tirzepatida puede reducir el riesgo cardiovascular en comparación con un estándar cardioprotector válido, sin sacrificar las ventajas metabólicas que la hicieron tan popular. Sin embargo, no demuestra su superioridad sobre la dulaglutida, ni revela hasta qué punto los resultados se generalizarán a pacientes de menor riesgo o con perfiles más diversos, ni resuelve el problema de la asequibilidad. La próxima evidencia relevante provendrá de la persistencia en la práctica clínica, el acceso comparativo y los ensayos que evalúen si las nuevas terapias con incretinas pueden ofrecer ventajas más claras en los resultados cardiovasculares y renales.