Más de 30 000 oncólogos, investigadores y profesionales de la salud se reunieron esta semana en Chicago, donde los tratamientos que eliminan las restricciones del sistema inmunitario pasan de ser una promesa experimental a una parte cada vez más importante de la práctica oncológica. La reunión de cinco días de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica incluye más de 5200 resúmenes de investigación aceptados y sitúa a la inmunoterapia en el centro de los debates sobre la supervivencia, la selección de pacientes, la toxicidad y el coste.
La ASCO ha nombrado a la inmunoterapia contra el cáncer como su avance clínico del año, citando aprobaciones y resultados de ensayos en melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de riñón y neoplasias hematológicas. El anuncio de la sociedad sobre los avances clínicos en cáncer de 2016 afirmó que ningún desarrollo reciente ha sido más transformador, al tiempo que advirtió que la mayoría de los pacientes aún no responden y que los efectos secundarios graves relacionados con el sistema inmunitario requieren un manejo cuidadoso.
Los inhibidores de puntos de control modifican el mecanismo de tratamiento
La quimioterapia tradicional ataca las células que se dividen rápidamente, dañando los tumores pero también el tejido sano. Los inhibidores de puntos de control funcionan de manera diferente. El cáncer puede aprovechar los mecanismos de control molecular que impiden que las células inmunitarias ataquen los órganos sanos. Los fármacos que bloquean proteínas como PD-1, PD-L1 y CTLA-4 eliminan estas restricciones, lo que permite que las células T reconozcan y destruyan las células malignas.
Este mecanismo puede producir respuestas duraderas en pacientes cuya enfermedad ha progresado tras el tratamiento estándar. Sin embargo, también conlleva riesgos específicos: un sistema inmunitario activado puede atacar el colon, los pulmones, el hígado, la piel o las glándulas productoras de hormonas. Los médicos deben identificar estas reacciones rápidamente y suprimirlas sin anular el efecto anticancerígeno.
el Instituto de Investigación del Cáncer describió las principales preguntas de investigación como la extensión de los enfoques inmunológicos a más tipos de cáncer, la combinación de tratamientos que activan diferentes vías y la identificación de qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse.
No se trata de cuestiones menores. Los fármacos inhibidores de puntos de control inmunitario pueden costar más de 100 000 dólares por paciente al año, y los tratamientos combinados pueden aumentar tanto el coste como la toxicidad. Un biomarcador que permita diferenciar a los pacientes que probablemente respondan al tratamiento de los que no, podría mejorar los resultados y evitar tratamientos que conllevan riesgos sin beneficios.
Las combinaciones de fármacos para el cáncer de pulmón en etapa temprana ofrecen perspectivas prometedoras y también momentos de precaución
Los resultados publicados el sábado del estudio CheckMate-012, una prueba inicial que comparó nivolumab (que bloquea PD-1) con ipilimumab (que bloquea CTLA-4) en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado que no habían recibido tratamiento previo, mostraron respuestas en todos los grupos, con tasas de respuesta más altas en los tumores que expresaban mayor cantidad de PD-L1.
En un comunicado emitido por Bristol-Myers Squibb el 4 de junio, se indicó que el esquema de dosificación elegido para los ensayos de fase III a mayor escala mostró respuestas clínicamente significativas y un perfil de seguridad manejable. El estudio es pequeño y no está diseñado para demostrar que la combinación prolonga la vida en comparación con la quimioterapia, por lo que no puede establecer un nuevo tratamiento de primera línea.
Su importancia radica en su mecanismo de acción. Bloquear dos puntos de control puede activar más células inmunitarias que cualquiera de los fármacos por separado, pero esta misma amplificación puede producir más reacciones adversas. Los investigadores deben determinar si la respuesta adicional es lo suficientemente significativa y duradera como para justificar la toxicidad adicional.
El cáncer de pulmón ilustra la rápida expansión de la inmunoterapia. Nivolumab y pembrolizumab ya han recibido aprobación para ciertos pacientes tras la quimioterapia. Actualmente, los ensayos clínicos están adelantando el inicio de estos fármacos, probando combinaciones y analizando marcadores tumorales. El avance del congreso de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón destacó siete sesiones sobre cáncer torácico entre los más de 5200 resúmenes aceptados, que abarcan cirugía, radioterapia, terapia dirigida y tratamiento inmunológico.
Se está probando un fármaco en más de 15 tipos de cáncer
Merck presenta una investigación sobre pembrolizumab en más de 15 tipos de tumores, incluyendo programas ya establecidos para el melanoma y el cáncer de pulmón, así como hallazgos iniciales en cánceres de cuello uterino, endometrio, páncreas, tiroides y glándulas salivales. Esta amplitud refleja una hipótesis fundamental: los puntos de control inmunitarios son mecanismos de control comunes, por lo que un fármaco dirigido a uno de ellos podría ser eficaz en diversos órganos si el tumor presenta las características biológicas adecuadas.
El programa de la conferencia de la compañía del 16 de mayo incluye más de 270 estudios en curso o planificados sobre pembrolizumab en más de 30 tipos de tumores. La supervivencia a tres años en pacientes con melanoma y las comparaciones finales con ipilimumab se presentarán más adelante en la reunión, después de la fecha límite de publicación de esta semana, por lo que siguen siendo resultados prospectivos y no resultados definitivos.
Otras compañías están desarrollando estrategias similares. AstraZeneca está desarrollando durvalumab contra PD-L1 y combinaciones con fármacos que reparan el daño del ADN. Janssen presentará trabajos sobre seis compuestos, incluidos los anticuerpos para el mieloma múltiple daratumumab e ibrutinib. La competencia está acelerando el número de ensayos clínicos, pero también complica las decisiones sobre regímenes, criterios de valoración y precios comparables.
El artículo de Reuters del 18 de mayo sobre el programa de Janssen subraya que la reunión no se centra en una sola categoría de fármacos. Los medicamentos dirigidos, los anticuerpos, las mejoras en la quimioterapia, la radioterapia y los cuidados paliativos siguen siendo elementos esenciales de la agenda.
La medicina de precisión determina quién se beneficia
El futuro de la inmunoterapia depende cada vez más de la medición. La tinción de PD-L1 puede identificar a los pacientes que responden al tratamiento en algunos casos, pero los umbrales varían entre las pruebas y aún se observan respuestas en pacientes cuyos tumores dan negativo en la prueba. La carga mutacional del tumor, la deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento y la presencia de células inmunitarias dentro del tumor son otros factores que podrían influir en la respuesta.
Estos biomarcadores describen diferentes etapas de la respuesta inmunitaria. Un tumor con múltiples mutaciones puede producir más proteínas anómalas que las células T deben reconocer. Un tumor aún puede evadir la respuesta inmunitaria si excluye a las células inmunitarias o activa otra vía inmunosupresora. La terapia combinada busca abordar estas múltiples barreras, mientras que la secuenciación ayuda a identificarlas.
Investigadores del Mount Sinai presentan trabajos sobre vacunas, puntos de control inmunitarios y dianas moleculares. El resumen de la investigación presentada por la institución el 3 de junio ilustra cómo los centros académicos combinan mecanismos de laboratorio con ensayos clínicos tempranos, incluyendo una vacuna dirigida al antígeno tumoral NY-ESO-1.
Los resultados de estudios pequeños y no controlados deben interpretarse con cautela. Las tasas de respuesta pueden parecer espectaculares en pacientes seleccionados y luego debilitarse en ensayos aleatorizados. El beneficio duradero es más importante que la reducción temporal del tumor, y la supervivencia global sigue siendo el resultado más claro cuando se puede medir.
La atención centrada en el paciente va más allá del medicamento
El tema de la reunión, «Sabiduría colectiva: El futuro de la atención y la investigación centradas en el paciente», subraya que los avances terapéuticos se producen dentro de un sistema de atención médica. En su discurso de bienvenida a la 52.ª reunión anual, , aboga por integrar las preferencias del paciente, la experiencia multidisciplinaria y el intercambio de datos, en lugar de considerar la investigación como una sucesión de ensayos clínicos aislados.
Para los pacientes, las preguntas clave son prácticas: ¿Cuánto tiempo más podría el tratamiento controlar el cáncer? ¿Qué síntomas o visitas al hospital podría causar? ¿Cómo afectará a la vida diaria, las responsabilidades familiares y las finanzas? Una inmunoterapia que funcione para una minoría aún puede ser transformadora, pero solo si se comunica la incertidumbre con honestidad.
La guía de la reunión del 10 de mayo de ASCO Post describe sesiones diseñadas para que más de 30 000 participantes comparen evidencia de diferentes tipos de enfermedades y disciplinas. Este intercambio es particularmente importante para las toxicidades desconocidas para los médicos formados principalmente en quimioterapia.
La inmunoterapia se ha ganado un lugar destacado porque ha logrado una supervivencia prolongada en algunos pacientes a quienes antes se les pronosticaba solo unos meses de vida. El trabajo actual es menos triunfalista y más exigente: identificar a esos pacientes, aumentar la proporción de quienes se benefician, controlar el sistema inmunitario de forma segura y lograr que el tratamiento sea económicamente sostenible. La reunión de Chicago comienza con un avance real, pero también con el reconocimiento de que liberar los frenos inmunitarios es el comienzo de un problema clínico, no su solución definitiva.
