Merck y Ridgeback Biotherapeutics anunciaron el viernes que su antiviral oral experimental, molnupiravir, redujo a la mitad el riesgo de hospitalización o muerte entre adultos con COVID-19 leve a moderado que recibieron tratamiento temprano y presentaban al menos un factor de riesgo de enfermedad grave, lo que aumenta la posibilidad de que se convierta en la primera píldora autorizada específicamente para tratar la enfermedad.
En un análisis intermedio planificado del ensayo de fase 3 MOVE-OUT, el 7,3 % de los participantes asignados a molnupiravir fueron hospitalizados o fallecieron hasta el día 29, en comparación con el 14,1 % de los que recibieron placebo. Los resultados mostraron 28 eventos entre 385 pacientes en el grupo de tratamiento y 53 entre 377 pacientes que recibieron placebo. No se registraron fallecimientos en el grupo de molnupiravir durante el análisis intermedio, en comparación con ocho fallecimientos en el grupo de placebo.
Las empresas indicaron que un comité independiente de monitoreo de datos recomendó detener el reclutamiento anticipadamente debido a los resultados preliminares positivos, en consulta con la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). Merck afirmó que planea solicitar la autorización de uso de emergencia en EE. UU. lo antes posible. Los resultados fueron anunciados por la compañía y aún no se han publicado en una revista revisada por pares, lo cual representa una limitación importante mientras los reguladores se preparan para examinar el conjunto completo de datos.
Un ensayo ambulatorio centrado en el tratamiento temprano
El análisis intermedio previsto abarcó a 775 pacientes inscritos hasta el 5 de agosto. Los participantes tenían COVID-19 leve o moderado confirmado por laboratorio, habían desarrollado síntomas no más de cinco días antes de la aleatorización y presentaban al menos un factor asociado a un mayor riesgo de un mal pronóstico. El ensayo se diseñó para personas que aún no estaban hospitalizadas, lo que hace que el fármaco sea fundamentalmente diferente de las terapias dirigidas a pacientes que ya se encuentran gravemente enfermos.
Ese período de tratamiento temprano es fundamental para la estrategia. Los medicamentos antivirales generalmente funcionan mejor antes de que la replicación viral alcance su punto máximo y antes de que la enfermedad grave se vea impulsada cada vez más por la respuesta inflamatoria del cuerpo. Merck está probando una dosis de 800 miligramos de molnupiravir administrada dos veces al día durante cinco días, un enfoque que podría permitir a los pacientes comenzar el tratamiento en casa poco después de una prueba positiva, en lugar de tener que desplazarse a un centro de infusión.
Un informe contemporáneo de C&EN destacó tanto la magnitud del efecto provisional como la necesidad de una revisión regulatoria, señalando que los datos habían sido divulgados por las empresas en lugar de mediante una publicación científica completa. Esta distinción es importante porque la reducción de la dosis se basa en una parte provisional de un programa de Fase 3 en curso, y no en una evaluación independiente completa realizada por la FDA.
Investigadores de la Universidad de Carolina del Norte, que participaron en el desarrollo y los ensayos clínicos del fármaco, afirmaron el viernes que un medicamento oral podría cambiar la forma de tratar la COVID-19. Un comunicado de la UNC describió el molnupiravir como una pastilla que se toma dos veces al día y destacó la importancia de un tratamiento que podría administrarse fuera de los hospitales y las clínicas de infusión.
Una píldora podría cubrir una importante carencia en el tratamiento de la COVID-19
Las vacunas siguen siendo la principal herramienta para prevenir la COVID-19, pero los médicos también necesitan tratamientos para las personas infectadas, incluidas aquellas que no están vacunadas o cuya respuesta inmunitaria está debilitada. Los tratamientos ambulatorios más eficaces disponibles actualmente en Estados Unidos son los anticuerpos monoclonales, que requieren infusión o inyección intravenosa y, por lo tanto, dependen de centros especializados, personal cualificado y derivación rápida.
Un antiviral oral podría cambiar esa situación logística. Un paciente que dé positivo y cumpla con los criterios de elegibilidad podría recibir una receta y completar el tratamiento en casa. Un informe de AP publicado el viernes señaló que las terapias actualmente autorizadas para la COVID-19 requieren una vía intravenosa o una inyección, lo que subraya por qué una píldora eficaz ha sido una de las incorporaciones más buscadas al arsenal terapéutico.
La comodidad no eliminaría la necesidad de un diagnóstico rápido. El ensayo MOVE-OUT requería tratamiento dentro de los cinco días posteriores al inicio de los síntomas, lo que significa que cualquier uso autorizado probablemente dependerá de que los pacientes reconozcan los síntomas, se sometan a pruebas y consulten a un médico rápidamente. Esto plantea un desafío diferente para la salud pública: el medicamento puede ser fácil de ingerir, pero su eficacia aún podría depender de un sistema eficiente de pruebas y prescripción.
Reuters informó el viernes que el resultado provisional positivo impulsó a las empresas a planificar la presentación de solicitudes regulatorias en Estados Unidos y otros países. El informe también destacó que se suspendió la contratación por recomendación de supervisores externos, una medida que demuestra confianza en la diferencia provisional, pero que no sustituye la revisión de la FDA.
Estados Unidos ya ha contratado 1,7 millones de cursos
Merck presentó el anuncio del viernes con planes de fabricación y adquisición ya en marcha. En junio, la compañía anunció un acuerdo con Estados Unidos en virtud del cual el gobierno federal compraría aproximadamente 1,7 millones de tratamientos por unos 1.200 millones de dólares si molnupiravir recibe autorización de emergencia o aprobación de la FDA.
El acuerdo de junio demuestra cómo el gobierno intenta acortar el tiempo entre un ensayo clínico exitoso y su disponibilidad generalizada. En aquel momento, Merck declaró que estaba invirtiendo en la producción antes de saber si el medicamento sería autorizado y que esperaba tener más de 10 millones de tratamientos disponibles para finales de 2021. Estos compromisos siguen supeditados a las decisiones regulatorias; el anuncio del viernes no implica que el medicamento esté disponible para su prescripción rutinaria.
La compañía también está impulsando una estrategia de acceso global. En julio, Merck anunció que uno de sus socios con licencia voluntaria en India, Hetero, había reportado datos positivos de un estudio abierto y presentado dichos resultados a las autoridades reguladoras indias. En su comunicado indicó que había firmado acuerdos de licencia voluntaria con fabricantes indios de genéricos consolidados para acelerar el acceso en India y otros países de ingresos bajos y medios tras la autorización o aprobación local.
Esa estrategia de fabricación podría cobrar importancia si los organismos reguladores validan los resultados de la Fase 3. Un medicamento destinado a usarse en las primeras etapas de la infección necesitaría distribuirse de forma amplia y rápida, incluso en países donde las terapias basadas en infusiones son difíciles de implementar a gran escala.
Los prometedores datos provisionales aún plantean preguntas importantes
Las cifras publicadas el viernes son impactantes, pero no constituyen la respuesta regulatoria definitiva. El análisis provisional incluyó a menos de 800 pacientes, y el conjunto completo de datos de la Fase 3 aún no se ha presentado públicamente en una publicación revisada por pares. Los organismos reguladores examinarán los métodos estadísticos del ensayo, los hallazgos de seguridad, el desempeño de los subgrupos, la calidad de fabricación y el equilibrio entre beneficio y riesgo antes de decidir si se justifica su uso de emergencia.
Merck afirmó que los eventos adversos se presentaron con una frecuencia similar o ligeramente inferior en el grupo de tratamiento que en el grupo placebo, y que menos pacientes que recibieron molnupiravir interrumpieron el tratamiento debido a un evento adverso. Estos resultados preliminares de seguridad son alentadores, pero una base de datos de seguridad más amplia será crucial si el fármaco se administra finalmente a un gran número de pacientes.
El mecanismo también merece un análisis minucioso. El molnupiravir es un análogo de ribonucleósido diseñado para interferir con la capacidad del coronavirus de reproducirse correctamente. Los investigadores han estudiado este compuesto porque se puede administrar por vía oral y ha demostrado actividad antiviral contra los coronavirus. El resultado del viernes es la primera señal importante en una fase avanzada de que este enfoque podría traducirse en una menor cantidad de hospitalizaciones y muertes en pacientes ambulatorios de alto riesgo.
Un informe de Axios publicado el viernes describió la importancia potencial en términos sencillos: un antiviral oral eficaz podría convertirse en un complemento importante para la vacunación, ya que las infecciones continuarán ocurriendo y el acceso a las vacunas sigue siendo desigual a nivel mundial. Sin embargo, la palabra clave sigue siendo "potencial". La FDA aún no ha recibido, revisado ni autorizado la solicitud que Merck afirma que tiene previsto presentar.
El resultado inmediato es, por lo tanto, prometedor desde el punto de vista clínico y provisional desde el punto de vista científico. Una reducción del 14,1 % al 7,3 % en las hospitalizaciones o muertes representaría una mejora significativa para los pacientes de alto riesgo si se confirma tras una revisión exhaustiva. La posibilidad de iniciar el tratamiento en casa a los pocos días de la aparición de los síntomas también podría eliminar una de las mayores barreras prácticas que rodean a las terapias ambulatorias actuales. Sin embargo, por ahora, el molnupiravir sigue siendo un fármaco en fase de investigación respaldado por datos provisionales excepcionalmente sólidos, y aún no es un tratamiento autorizado.
