La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha solicitado a los fabricantes de vacunas contra la COVID-19 que rediseñen las dosis de refuerzo de otoño con una formulación de dos componentes que conserve la cepa original del coronavirus y, al mismo tiempo, añada protección dirigida a las subvariantes Omicron BA.4 y BA.5, que se propagan rápidamente. Esta decisión representa el paso más claro de Estados Unidos hasta la fecha hacia la consideración de la composición de la vacuna contra la COVID-19 como algo que podría necesitar cambios a medida que el virus evoluciona.
En una actualización del 30 de junio, la FDA indicó que los fabricantes que soliciten autorización para dosis de refuerzo modificadas deben desarrollar vacunas bivalentes que combinen el componente original de SARS-CoV-2 con un componente Omicron BA.4/BA.5. La agencia no exige a las empresas que modifiquen las vacunas utilizadas en la serie primaria, ya que la formulación actual sigue proporcionando una base de protección contra complicaciones graves.
Una votación consultiva establece la dirección, pero la FDA selecciona el objetivo específico
La decisión se tomó tras una reunión del Comité Asesor de Vacunas y Productos Biológicos Relacionados de la FDA, celebrada el 28 de junio. El comité votó a favor de incluir un componente Omicron en las vacunas de refuerzo destinadas al otoño y al invierno. Posteriormente, la FDA optó por recomendar las variantes BA.4 y BA.5 en lugar de la variante BA.1 Omicron, utilizada en gran parte de los ensayos clínicos realizados hasta la fecha.
Un documento informativo de la FDA, preparado para la reunión, describía el problema central. Las vacunas estadounidenses actuales se basan en la cepa del virus que circuló al inicio de la pandemia. Siguen ofreciendo una protección significativa contra la enfermedad grave, especialmente después de las dosis de refuerzo, pero Omicron y sus sublinajes son antigénicamente lo suficientemente diferentes como para que la protección contra la infección y la enfermedad sintomática leve se reduzca y disminuya con el tiempo.
La FDA afirmó que actualizar la composición de la vacuna es una decisión compleja, ya que los fabricantes deben comenzar a producir dosis antes de que se pueda determinar qué variante predominará meses después. Por lo tanto, la vacuna para otoño debe seleccionarse en un contexto de incertidumbre, sopesando las tendencias actuales de las variantes, los datos de respuesta inmunitaria, los plazos de fabricación y el riesgo de que el virus vuelva a mutar antes de su administración generalizada.
BA.4 y BA.5 están ganando terreno más rápido de lo que pueden avanzar los ensayos clínicos
La reunión de la agencia incluyó una presentación epidemiológica que mostraba la continua sustitución de sublinajes ómicron anteriores. BA.2 había desplazado a BA.1 durante la primavera, y BA.2.12.1 creció rápidamente en Estados Unidos. A finales de junio, BA.4 y BA.5 estaban aumentando en proporción, lo que planteaba la posibilidad de que una vacuna diseñada en torno a BA.1 no coincidiera con las variantes circulantes en el momento de la administración de las dosis de refuerzo.
Esto plantea un desafío regulatorio inusual. Los ensayos clínicos requieren tiempo, pero el virus puede mutar significativamente durante los meses necesarios para recopilar datos, revisar los resultados y fabricar cientos de millones de dosis. Por lo tanto, la FDA está evaluando hasta qué punto puede basarse en la inmunogenicidad, la experiencia de seguridad con la plataforma existente y la comparabilidad de la fabricación, en lugar de exigir ensayos de eficacia a gran escala para cada actualización de cepa.
El enfoque de la agencia se asemeja, en términos generales, al proceso recurrente de selección de cepas utilizado para las vacunas contra la gripe, si bien el SARS-CoV-2 es un virus diferente, con una epidemiología distinta y un historial mucho más corto de inmunidad poblacional. Los reguladores están intentando establecer un proceso que permita una respuesta rápida, manteniendo al mismo tiempo la confianza en la seguridad y la eficacia.
Moderna y Pfizer presentan versiones diferentes de la misma estrategia
Los fabricantes ya han estado probando vacunas adaptadas a variantes. La presentación de Moderna ante el comité asesor describió la vacuna mRNA-1273.214, una candidata bivalente que combina 25 microgramos de ARNm que codifica la proteína de la espícula original con 25 microgramos dirigidos contra Omicron. La compañía informó de respuestas de anticuerpos neutralizantes más fuertes contra Omicron que las obtenidas con una dosis de refuerzo de su vacuna original, manteniendo al mismo tiempo las respuestas contra la cepa ancestral.
La presentación de Pfizer y BioNTech evaluó de manera similar las opciones de refuerzo modificadas con Omicron, incluidas las formulaciones monovalentes y bivalentes. Las compañías informaron que los candidatos adaptados a Omicron produjeron respuestas neutralizantes más elevadas contra Omicron que otra dosis de la vacuna original, aunque los datos disponibles en la reunión se centraron principalmente en BA.1 en lugar de los sublinajes BA.4 y BA.5, que ahora están en aumento.
En un comunicado del 25 de junio, Pfizer y BioNTech anunciaron que sus dos vacunas candidatas adaptadas a Omicron generaron respuestas inmunitarias sustancialmente mayores contra Omicron BA.1 que la vacuna actual de ambas compañías. También informaron una menor neutralización contra BA.4 y BA.5 que contra BA.1, evidencia que ayuda a explicar la preferencia de la FDA por incluir directamente las subvariantes más recientes en la formulación de otoño.
La campaña de otoño se convierte en una carrera de fabricación
La decisión científica se convierte ahora en una decisión operativa. Los fabricantes de vacunas deben traducir la recomendación BA.4/BA.5 en procesos de fabricación actualizados, pruebas de calidad, presentaciones regulatorias y producción a gran escala con la suficiente rapidez para suministrar dosis antes de la campaña prevista para otoño. La FDA afirma que las empresas no necesitan dejar de producir la vacuna original, ya que seguirá utilizándose para la vacunación primaria.
Una estrategia bivalente busca preservar la base inmunitaria más amplia creada por la vacuna original, al tiempo que incorpora un componente mejor adaptado a los virus ómicron que circulan actualmente. Esto podría reducir el riesgo de concentrar la inmunidad de forma excesiva en una variante reciente, a la vez que mejora la detección de cepas que han evolucionado sustancialmente con respecto al virus identificado por primera vez en 2019.
El beneficio sigue siendo incierto, ya que los niveles de anticuerpos neutralizantes no son lo mismo que la eficacia clínica, y no se pueden predecir las variantes futuras. Sin embargo, los organismos reguladores deben tomar una decisión antes de que se disponga de respuestas definitivas. Esperar a obtener datos de eficacia concluyentes podría implicar la administración de una vacuna después de que la variante objetivo ya haya mutado.
La vacunación contra la COVID-19 entra en una nueva fase de gestión de cepas
Esta decisión también marca un cambio en la estrategia federal de vacunación. Durante el primer año y medio de la campaña en Estados Unidos, el mismo antígeno original sirvió de base para las dosis primarias y de refuerzo, incluso con la aparición de los virus Alfa, Delta y Ómicron. La FDA reconoce ahora formalmente que la diferencia antigénica entre los virus circulantes y la cepa original podría justificar el cambio de la dosis de refuerzo.
Esto no significa que las dosis de refuerzo se actualicen necesariamente con una periodicidad anual fija, ni que las variantes BA.4 y BA.5 sigan siendo las predominantes. Los documentos informativos de la FDA enfatizan la necesidad de una vigilancia continua de las proporciones de variantes, la eficacia de la vacuna y las respuestas inmunitarias en el laboratorio. La agencia está intentando establecer un marco que pueda repetirse a medida que cambie la evidencia.
Sin embargo, para el próximo otoño, la dirección ya está definida. El comité asesor ha aprobado una dosis de refuerzo que contiene Omicron, la FDA ha seleccionado BA.4 y BA.5 como los componentes variantes preferidos, y se ha indicado a los fabricantes que comiencen a producir dosis bivalentes en función de ese objetivo. El programa de vacunación contra la COVID-19 del país está pasando de la administración repetida de una vacuna sin cambios a la gestión activa de la composición de la cepa vacunal.
