Pfizer informó esta semana que su vacuna experimental contra el virus sincitial respiratorio materno redujo la enfermedad grave de las vías respiratorias inferiores por VSR que requirió atención médica en bebés en un 81,8 % durante los primeros 90 días después del nacimiento, según un análisis intermedio planificado de un ensayo de fase 3 a gran escala. El anuncio de la compañía del 1 de noviembre también informó una eficacia del 69,4 % contra la enfermedad grave durante los primeros seis meses de vida, resultados que podrían acercar al campo a una forma largamente buscada de proteger a los recién nacidos durante el período en que el VSR puede ser más peligroso.
La vacuna experimental, denominada RSVpreF, se administra durante el embarazo con el objetivo de generar anticuerpos maternos que atraviesen la placenta y protejan al bebé después del nacimiento. Pfizer indicó que el ensayo cumplió con el criterio de éxito estadístico preestablecido para uno de sus dos criterios de valoración de eficacia principales. El segundo criterio de valoración principal —la enfermedad respiratoria de las vías bajas por VRS que requiere atención médica, de cualquier gravedad— mostró una eficacia clínicamente significativa, pero no cumplió con el criterio de éxito estadístico preestablecido del ensayo. Esta distinción es importante: el resultado provisional es más sólido para la prevención de la enfermedad grave que para demostrar el mismo grado de certeza para todas las enfermedades por VRS que requieren atención médica.
La protección está dirigida a los primeros meses de vida, que son los más vulnerables
El VRS es un virus respiratorio común, pero su incidencia se concentra en los niños más pequeños y los adultos mayores. Un informe de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) sobre el VRS infantil estima que decenas de miles de niños estadounidenses menores de cinco años son hospitalizados cada año por VRS, con el mayor riesgo de enfermedad grave entre los bebés muy pequeños, los bebés prematuros y los niños con ciertas afecciones subyacentes.
La inmunización materna se basa en un período biológico que la vacunación pediátrica no puede cubrir fácilmente. Los recién nacidos son demasiado pequeños para muchos esquemas de vacunación rutinarios, pero pueden recibir anticuerpos desarrollados por la madre antes del parto. Este enfoque ya se ha utilizado para otras enfermedades, como la gripe y la tos ferina. El programa de Pfizer intenta aplicar el mismo principio al VRS, dirigiéndose a la proteína F de prefusión del virus, una estructura implicada en la entrada viral a las células.
El estudio de fase 3, conocido como MATISSE, está registrado con el número NCT04424316. Su objetivo es evaluar la seguridad y la eficacia en mujeres embarazadas y sus bebés en diversos países. Pfizer indicó que el análisis intermedio fue realizado por un comité externo independiente de monitorización de datos y que, al momento del anuncio, no se detectaron problemas de seguridad para las mujeres embarazadas vacunadas ni para sus recién nacidos.
El criterio de valoración de enfermedad grave superó la barrera estadística
Para las enfermedades graves de las vías respiratorias inferiores que requieren atención médica, Pfizer informó una eficacia de la vacuna del 81,8 %, con un intervalo de confianza del 40,6 % al 96,3 %, durante los primeros 90 días de vida. A los seis meses, la eficacia fue del 69,4 %, con un intervalo de confianza del 44,3 % al 84,1 %. El rango más amplio en torno a la estimación inicial refleja la incertidumbre estadística, aunque la estimación puntual sea alta.
En cuanto al criterio de valoración más amplio sobre enfermedades de las vías respiratorias inferiores que requirieron atención médica, la compañía informó una eficacia del 57,1 % durante los primeros 90 días y del 51,3 % a los seis meses. Estas estimaciones no cumplieron con el criterio de éxito estadístico preestablecido en el protocolo. Por lo tanto, una interpretación responsable de los datos consiste en diferenciar el hallazgo positivo sobre la enfermedad grave del criterio de valoración más amplio, que es más incierto, en lugar de considerar que todo el ensayo fue un éxito rotundo.
El programa de Fase 3 se basa en trabajos previos sobre inmunización materna. Un estudio aleatorizado de Fase 2b, registrado como NCT04032093 , evaluó el mismo concepto de vacuna F en fase de prefusión en mujeres embarazadas. Los resultados, publicados en el New England Journal of Medicine, proporcionaron información sobre seguridad, inmunogenicidad y eficacia que sirvió de base para el programa pivotal más amplio.
Una plataforma de vacunas que se está probando en ambos extremos del espectro de edad
Pfizer está desarrollando RSVpreF no solo para la inmunización materna, sino también para adultos mayores, otra población con un riesgo considerable de contraer el VRS. En marzo, la compañía anunció que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) había otorgado la designación de Terapia Innovadora a su vacuna candidata contra el VRS para adultos mayores, basándose en datos de estudios previos. La compañía también recibió por separado la designación de Terapia Innovadora para el programa de vacunación materna.
La estrategia dual refleja la epidemiología del VRS. Los lactantes pueden desarrollar bronquiolitis y neumonía que requieren hospitalización, mientras que los adultos mayores, especialmente aquellos con enfermedades cardiopulmonares o fragilidad, también pueden sufrir enfermedades graves de las vías respiratorias inferiores. Una plataforma de antígeno vacunal única, si finalmente se demuestra segura y eficaz en poblaciones distintas, podría abordar dos períodos de alto riesgo diferentes mediante estrategias de vacunación distintas.
Las investigaciones financiadas por los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) han hecho hincapié durante mucho tiempo en la importancia de estabilizar la proteína F del VRS en su configuración de prefusión. Este enfoque estructural ayudó a los investigadores a identificar dianas potentes para anticuerpos neutralizantes y se ha convertido en un elemento central de varios programas modernos de vacunación contra el VRS. El esfuerzo científico más amplio se describe en el trabajo financiado por los NIH sobre el diseño de antígenos para vacunas contra el VRS basado en la estructura
El siguiente paso es la revisión regulatoria, no un veredicto final
Pfizer anunció que planea presentar la vacuna materna contra el VRS para su revisión regulatoria a finales de 2022. Dicha presentación requerirá que los reguladores examinen la base de datos completa de seguridad, la información de fabricación, las definiciones de los criterios de valoración, el análisis estadístico y el equilibrio entre beneficios y riesgos. Los resultados preliminares de los ensayos, incluso de un estudio aleatorizado a gran escala, no equivalen a la aprobación.
La cuestión de la seguridad es especialmente importante para una vacuna administrada durante el embarazo. Los organismos reguladores deberán evaluar los resultados tanto en las participantes embarazadas como en los lactantes y determinar si el momento de la vacunación produce un perfil favorable de riesgo-beneficio. El diseño del ensayo MATISSE y la experiencia acumulada en la Fase 2 proporcionan una base de evidencia sustancial, pero la FDA aún no ha revisado públicamente el conjunto de datos detallado.
Si el resultado sobre la gravedad de la enfermedad se confirma mediante la revisión regulatoria, su importancia práctica podría ser considerable. El VRS ha sido un problema pediátrico persistente precisamente porque los bebés más pequeños entran en su primera temporada de virus respiratorios antes de poder desarrollar una respuesta inmunitaria madura. Una vacuna materna buscaría adelantar la protección —antes de la exposición— aprovechando la inmunidad contraída durante el embarazo. El resultado de la Fase 3 de esta semana no resuelve todas las dudas, pero proporciona la evidencia más sólida hasta la fecha del programa de Pfizer de que este enfoque puede reducir significativamente la gravedad de la enfermedad por VRS durante los primeros meses de vida del bebé.
