La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el jueves Tzield, o teplizumab-mzwv, como la primera terapia diseñada para retrasar la aparición de la diabetes tipo 1 clínica en personas que ya se encuentran en una etapa presintomática de la enfermedad. La aprobación abarca a adultos y niños de 8 años o más con diabetes tipo 1 en etapa 2 y consiste en una infusión intravenosa diaria durante 14 días consecutivos, según el informe de la FDA sobre ensayos clínicos.
Esta decisión modifica el objetivo del tratamiento para un subgrupo de personas con un riesgo muy elevado. Hasta ahora, el tratamiento de la diabetes tipo 1 se iniciaba principalmente después de que el sistema inmunitario hubiera destruido suficientes células beta productoras de insulina como para provocar hiperglucemia clínica y requerir insulina de por vida. Tzield está indicado para personas que aún no han llegado a ese punto, pero que ya presentan indicios de un ataque autoinmune y una regulación anormal de la glucosa. Esta terapia no cura la diabetes tipo 1 ni garantiza que la enfermedad clínica nunca se desarrolle; su objetivo es retrasar la aparición de la enfermedad.
La aprobación depende de la identificación de la enfermedad antes de que aparezcan los síntomas
El estudio fundamental incluyó a 76 participantes de entre 8 y 49 años, familiares de personas con diabetes tipo 1 y que cumplían los criterios de alto riesgo. El registro del ensayo, NCT01030861, describe a los participantes como familiares no diabéticos con autoanticuerpos positivos y tolerancia a la glucosa alterada. Los investigadores los asignaron aleatoriamente a teplizumab o placebo y les realizaron un seguimiento para observar la progresión a diabetes clínica.
Este diseño refleja un cambio importante en la comprensión que tienen los investigadores de la diabetes tipo 1. La enfermedad puede clasificarse por etapas antes de que aparezcan los síntomas clásicos de sed excesiva, micción frecuente, pérdida de peso o cetoacidosis diabética. La etapa 1 incluye múltiples autoanticuerpos contra los islotes pancreáticos con regulación normal de la glucosa. La etapa 2 añade disglucemia, pero aún carece de diabetes sintomática. La etapa 3 es el punto en el que las anomalías de la glucosa cumplen los criterios diagnósticos de la enfermedad clínica.
Dado que Tzield está aprobado en la fase 2, su uso práctico depende de encontrar personas que aún no presenten síntomas. Esto generalmente implica realizar pruebas de detección de autoanticuerpos contra los islotes pancreáticos en familiares u otras personas de alto riesgo y confirmar una tolerancia anormal a la glucosa. Por lo tanto, la terapia vincula el tratamiento farmacológico con una infraestructura de detección que no forma parte de la atención médica rutinaria para la mayoría de los estadounidenses.
Un ensayo realizado en 2019 mostró un retraso medio de aproximadamente dos años
La evidencia principal provino del ensayo clínico Type 1 Diabetes TrialNet, financiado por los Institutos Nacionales de la Salud (NIH). En 2019, los NIH informaron que un solo ciclo de teplizumab retrasó el tiempo medio hasta el diagnóstico clínico de diabetes tipo 1 en aproximadamente dos años en participantes de alto riesgo. El anuncio de junio de 2019 describió el estudio como el primero en demostrar que la diabetes tipo 1 clínica podía retrasarse en personas de alto riesgo.
Los resultados originales revisados por pares, publicados en el New England Journal of Medicine, revelaron que el 57 % de los participantes que recibieron teplizumab permanecieron libres de diabetes clínica al final del período inicial del ensayo, en comparación con el 28 % de quienes recibieron placebo. El tiempo medio hasta el diagnóstico fue de aproximadamente 48 meses en el grupo de teplizumab y de 24 meses en el grupo de placebo. Entre los efectos adversos observados se incluyeron erupción cutánea y linfopenia transitoria.
Estos resultados fueron notables no solo porque un fármaco modificó un marcador de laboratorio, sino porque alteró el momento de un diagnóstico con consecuencias clínicas. Para un niño, un período adicional sin inyecciones de insulina, control de la glucosa y la carga del manejo diario de la diabetes tipo 1 puede ser significativo, incluso si la enfermedad finalmente se desarrolla.
Un seguimiento más prolongado sugirió que el efecto persistió
Tras la publicación original, los investigadores continuaron el seguimiento de los participantes del ensayo. Un análisis de los NIH reveló un tiempo promedio hasta el diagnóstico de 59,6 meses entre los participantes tratados con teplizumab, en comparación con 27,1 meses para el grupo placebo. En ese momento, el 50 % de los participantes tratados permanecían libres de diabetes, frente al 22 % de los participantes no tratados. El seguimiento también halló evidencia de que la producción de insulina se conservaba mejor en el grupo de tratamiento.
El estudio mecanicista posterior se publicó en Science Translational Medicine. Teplizumab es un anticuerpo monoclonal anti-CD3 que actúa sobre las células T, las células inmunitarias implicadas en el ataque a las células beta pancreáticas en la diabetes tipo 1. El tratamiento no elimina por completo el sistema inmunitario; su objetivo es modificar el proceso autoinmunitario lo suficiente como para preservar la función de las células beta durante más tiempo.
TrialNet, la red financiada por los NIH que llevó a cabo el estudio de prevención, calificó la decisión del jueves como la culminación de años de investigación sobre detección y prevención. El resumen de su estudio sobre teplizumab señala que TrialNet recopiló datos de riesgo de más de 200 000 familiares de personas con diabetes tipo 1 durante dos décadas, lo que ayudó a establecer el sistema de estadificación que permite una intervención antes del diagnóstico clínico.
El beneficio debe sopesarse frente a la carga de la infusión y los efectos inmunológicos
Tzield no es una simple inyección única. Los pacientes reciben una infusión intravenosa diaria durante 14 días, lo que implica dificultades logísticas para las familias y los centros de tratamiento. La FDA también identifica importantes problemas de seguridad asociados con la inmunomodulación, como el síndrome de liberación de citoquinas, infecciones graves, linfopenia y reacciones de hipersensibilidad. Por lo tanto, el estado de vacunación y las infecciones activas son factores importantes a considerar cuando los médicos evalúan el tratamiento.
La aprobación también plantea interrogantes sobre el acceso. Una terapia dirigida a la enfermedad en estadio 2 solo beneficia a quienes saben que tienen un alto riesgo y pueden someterse a pruebas confirmatorias. Los familiares de personas con diabetes tipo 1 han sido el foco del programa de detección TrialNet, pero muchas personas que finalmente desarrollan diabetes tipo 1 no tienen un familiar de primer grado conocido con la enfermedad. Una detección más amplia requeriría nuevos protocolos clínicos, decisiones sobre costos y evidencia sobre a quién realizar las pruebas.
Sin embargo, este hito regulatorio es distinto al de otros medicamentos para reducir la glucosa. Tzield es la primera terapia aprobada destinada a modificar la evolución de la diabetes tipo 1 antes de que aparezcan los síntomas. La decisión de la FDA valida una estrategia preventiva que los investigadores han seguido durante décadas: identificar la diabetes autoinmune antes de que la pérdida de células beta sea clínicamente irreversible e intervenir lo suficientemente pronto para preservar su función.
Los límites son igualmente importantes. Tzield retrasa la progresión a la etapa 3 de la enfermedad; no se ha demostrado que prevenga la diabetes tipo 1 de forma permanente. El ensayo clínico fundamental es pequeño en comparación con muchos ensayos comunes para enfermedades crónicas, y el tratamiento requiere infusión y monitorización especializadas. Sin embargo, para las personas que cumplen los criterios de la etapa 2, la aprobación crea una opción de tratamiento donde antes no existía ninguna. Además, impulsa la atención de la diabetes tipo 1 hacia una nueva fase en la que el diagnóstico, la predicción de riesgos y el tratamiento pueden comenzar antes de que aparezcan los primeros síntomas.
