La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) otorgó el viernes la aprobación acelerada a Leqembi, un nuevo tratamiento con anticuerpos para la enfermedad de Alzheimer, abriendo una segunda vía en Estados Unidos para un fármaco diseñado para eliminar el amiloide del cerebro, aunque dejando sin resolver importantes cuestiones sobre el beneficio clínico, la vigilancia de la seguridad y el acceso a través de Medicare.

Leqembi, o lecanemab-irmb, está indicado para la enfermedad de Alzheimer y debe iniciarse en pacientes con deterioro cognitivo leve o demencia leve, la etapa estudiada en los ensayos clínicos. El informe de la FDA sobre ensayos clínicos identifica el 6 de enero como la fecha de aprobación original y describe una infusión intravenosa administrada cada dos semanas. La aprobación acelerada se basa en la reducción de las placas de beta-amiloide, un criterio de valoración indirecto que se considera razonablemente probable para predecir el beneficio clínico.

La aprobación depende de la reducción de amiloide, mientras que un ensayo más amplio respalda el siguiente paso

Eisai y Biogen, las empresas que desarrollan y comercializan el tratamiento, anunciaron el 6 de enero que la decisión se basó en los datos de la Fase 2, que mostraron una reducción de la placa amiloide. La dosis recomendada es de 10 miligramos por kilogramo cada dos semanas tras confirmar la patología amiloide.

Al mismo tiempo, un ensayo de fase 3 mucho más amplio ya ha arrojado resultados clínicos. El estudio Clarity AD, publicado en el New England Journal of Medicine en noviembre, incluyó a 1795 personas con enfermedad de Alzheimer en etapa temprana. A los 18 meses, el cambio promedio en la Escala de Demencia Clínica (CDR-SUM) fue de 1,21 puntos en el grupo de lecanemab y de 1,66 en el grupo placebo, una diferencia de 0,45 puntos a favor del tratamiento. El estudio también halló una mayor reducción de amiloide y diferencias a favor de lecanemab en varias medidas cognitivas y funcionales secundarias.

Es importante distinguir entre la base regulatoria de la decisión del viernes y la evidencia de la Fase 3. La aprobación acelerada permite que un medicamento para una afección grave llegue al mercado basándose en una medida indirecta mientras se evalúa la evidencia confirmatoria. Eisai presentó una solicitud complementaria para la aprobación tradicional el mismo día, utilizando Clarity AD como estudio confirmatorio. La FDA aún debe revisar dicha solicitud antes de decidir si la evidencia clínica justifica la conversión a la aprobación tradicional.

El beneficio es cuantificable, pero también lo son los riesgos del tratamiento

Leqembi no es una cura ni restaura la función cognitiva ya perdida a causa de la enfermedad de Alzheimer. Su valor potencial reside en ralentizar la progresión durante las primeras etapas de la enfermedad. Los resultados de la fase 3 mostraron una diferencia estadísticamente significativa con respecto al placebo, pero el tratamiento requiere infusiones repetidas y seguimiento mediante imágenes, y conlleva riesgos asociados a los anticuerpos que eliminan el amiloide.

En el ensayo Clarity AD, las anomalías de imagen relacionadas con el amiloide, con edema o derrames (conocidas como ARIA-E), se presentaron en el 12,6 % de los pacientes que recibieron lecanemab. Las reacciones relacionadas con la infusión ocurrieron en el 26,4 %. El comunicado de aprobación de Biogen también enfatiza la importancia de monitorizar las anomalías ARIA y recomienda realizar resonancias magnéticas antes del tratamiento y antes de ciertas infusiones durante los primeros meses de la terapia.

Según el informe de la FDA, la evidencia que respalda la aprobación provino de 1795 pacientes en 253 centros de 13 países, con un 53 % inscritos en Estados Unidos. El marco de prescripción de la agencia limita la población estudiada a personas con deterioro cognitivo leve o demencia leve y patología amiloide confirmada, lo que significa que el diagnóstico y el tratamiento requerirán más que una receta de rutina. Los pacientes podrían necesitar pruebas de amiloide, evaluación especializada, capacidad de infusión y monitorización seriada mediante resonancia magnética.

La cobertura de Medicare podría determinar qué tan ampliamente se utiliza el tratamiento

La aprobación regulatoria no se traduce automáticamente en un acceso generalizado a una enfermedad que afecta principalmente a los adultos mayores estadounidenses. Los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid (CMS) declararon el 6 de enero que continuarían revisando los datos emergentes y que estaban comprometidos con el acceso oportuno a tratamientos que mejoren los resultados clínicamente significativos. Sin embargo, la política de cobertura nacional vigente de los CMS para los anticuerpos anti-amiloides limita la cobertura de los productos que reciben aprobación acelerada a las personas inscritas en ensayos clínicos que cumplen con los requisitos.

Esa política, establecida en medio de la controversia sobre el anterior fármaco para el Alzheimer, Aduhelm, implica que el camino hacia el reembolso generalizado de Leqembi por parte de Medicare podría depender de si la FDA finalmente otorga la aprobación tradicional. El propio anuncio de aprobación de Eisai reconoce que los pacientes de Medicare actualmente no tienen un acceso amplio bajo el estatus de aprobación acelerada.

El problema del acceso es especialmente grave porque la enfermedad de Alzheimer afecta a millones de estadounidenses y es probable que el tratamiento requiera infusiones continuas, pruebas de imagen y atención especializada, además del propio medicamento. Un informe de Associated Press publicado el viernes indicó que Eisai fijó el precio de lista anual en 26.500 dólares, sin tener en cuenta los servicios médicos adicionales necesarios para identificar a los pacientes elegibles y supervisar el tratamiento.

Un nuevo tratamiento contra el Alzheimer entra en un campo muy disputado

Leqembi llega tras años de ensayos fallidos para el Alzheimer y un polémico debate sobre si la eliminación del amiloide modifica significativamente el curso de la enfermedad. La aprobación acelerada de Aduhelm en 2021 generó críticas debido a la incertidumbre sobre su beneficio clínico y a las discrepancias en el proceso de asesoramiento de la FDA. El desarrollo de Leqembi difiere en un aspecto importante: el ensayo confirmatorio a gran escala ya se había completado y publicado antes de esta aprobación acelerada.

Esto no resuelve el debate científico ni clínico. La ralentización observada en Clarity AD debe sopesarse frente a los riesgos para la seguridad, la carga del tratamiento, el coste y la valoración que los pacientes y sus familias dan a una diferencia moderada en el deterioro a lo largo de 18 meses. Los propios investigadores de la fase 3 concluyeron que se necesitan ensayos más prolongados para comprender la eficacia y la seguridad a lo largo del tiempo.

Para los médicos, la tarea inmediata es, por lo tanto, más compleja que decidir si existe un fármaco aprobado. Es necesario identificar a los pacientes adecuados con prontitud, confirmar la patología amiloide, evaluar el riesgo en la resonancia magnética y analizar el beneficio potencial junto con la inflamación cerebral, las hemorragias y las reacciones a la infusión. Para Medicare, la decisión radica en si la evidencia justifica un reembolso más amplio y, en caso afirmativo, cuándo.

La aprobación del viernes representa un avance significativo en un campo con pocas opciones de tratamiento modificador de la enfermedad. Leqembi ya está disponible legalmente mediante el procedimiento acelerado, y la FDA ya ha presentado una solicitud de aprobación tradicional. La siguiente fase evaluará si la señal clínica observada en Clarity AD es lo suficientemente sólida como para justificar un mayor acceso regulatorio y a través de las aseguradoras, y si el sistema de salud puede administrar de forma segura un tratamiento que requiere mucha más infraestructura que un medicamento recetado común.