La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el viernes Daybue, o trofinetida, para adultos y niños de 2 años o más con síndrome de Rett, creando así el primer tratamiento aprobado por la FDA para un trastorno del neurodesarrollo poco común que hasta ahora se había controlado mediante cuidados de apoyo y dirigidos a los síntomas.
La notificación de aprobación de la FDA supone un hito clínico importante para las familias afectadas por el síndrome de Rett, una afección causada con mayor frecuencia por mutaciones en el gen MECP2 y caracterizada por regresión del desarrollo, pérdida del uso intencionado de las manos y de la comunicación, movimientos anormales y una serie de problemas motores, respiratorios y autonómicos.
La aprobación depende de un ensayo de fase 3 con 187 pacientes
Acadia Pharmaceuticals afirmó que la aprobación está respaldada por LAVENDER, un ensayo de fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron 187 niñas y mujeres jóvenes de entre 5 y 20 años . El anuncio de aprobación de la compañía, del 10 de marzo, indicó que trofinetida produjo diferencias estadísticamente significativas en ambas medidas coprimarias: el Cuestionario de Comportamiento del Síndrome de Rett, evaluado por los cuidadores, y la escala de Impresión Clínica Global de Mejora, evaluada por los médicos.
El ensayo se diseñó para detectar cambios en los diversos síntomas del síndrome de Rett, en lugar de centrarse en una manifestación aislada. Los resultados preliminares mostraron mejoras estadísticamente significativas tanto en los criterios de valoración coprimarios como en una medida clave de la comunicación. Estos hallazgos fueron importantes porque el síndrome de Rett afecta a múltiples ámbitos —comunicación, comportamiento, función motora, respiración, sueño y función gastrointestinal— y ningún fármaco había demostrado previamente evidencia suficiente para obtener la aprobación de la FDA para el tratamiento de este trastorno.
Daybue es una formulación oral de trofinetida, un análogo sintético relacionado con un fragmento peptídico natural. Su mecanismo exacto en el síndrome de Rett aún se desconoce. El programa de desarrollo se ha centrado en determinar si el fármaco puede mejorar las características clínicas principales, en lugar de tratar únicamente complicaciones como convulsiones, estreñimiento o trastornos del sueño.
Un tratamiento para un trastorno sin terapia previamente aprobada
El síndrome de Rett suele aparecer tras un periodo de desarrollo infantil aparentemente normal. Los niños pueden perder el lenguaje y la motricidad fina, y desarrollar movimientos repetitivos de las manos, alteraciones en la marcha y otros síntomas neurológicos. Esta afección se presenta predominantemente en niñas, aunque también puede afectar a varones. Acadia estima que entre 6000 y 9000 personas en Estados Unidos padecen el síndrome de Rett, con una población diagnosticada menor.
La Fundación Internacional del Síndrome de Rett calificó la aprobación como un hito en un comunicado. La organización ha apoyado la investigación y el reclutamiento para ensayos clínicos de trofinetida durante muchos años y destacó que la aprobación es la culminación de un largo programa de desarrollo en el que han participado pacientes, cuidadores, investigadores y grupos de defensa.
Esa historia es importante porque el desarrollo de enfermedades raras enfrenta obstáculos estructurales: poblaciones de pacientes reducidas, síntomas heterogéneos y dificultad para seleccionar medidas de resultado que permitan detectar cambios significativos. El síndrome de Rett también supone una gran exigencia para los cuidadores, por lo que las medidas observadas por estos son una parte importante para evaluar si una terapia modifica el funcionamiento diario.
La seguridad y la tolerabilidad serán importantes en la atención rutinaria
El beneficio clínico debe sopesarse frente a los efectos adversos. La diarrea y los vómitos fueron algunos de los problemas más frecuentes notificados durante el programa de desarrollo, y la información de prescripción incluye pautas para el manejo de los efectos gastrointestinales y la hidratación. En pacientes que ya presentan dificultades para alimentarse, problemas gastrointestinales o problemas nutricionales, la tolerabilidad puede determinar si se puede mantener el tratamiento.
Acadia presentó la solicitud de aprobación del nuevo fármaco en julio de 2022. En el anuncio de la presentación, se indicó que la solicitud abarcaba a adultos y pacientes pediátricos de 2 años o más y se basaba principalmente en los datos de eficacia y seguridad del estudio LAVENDER, complementados con experiencia clínica adicional.
Dos meses después, la FDA aceptó la solicitud y le otorgó revisión prioritaria. La actualización regulatoria fijó el 12 de marzo de 2023 como fecha límite para la decisión e indicó que la agencia no tenía previsto celebrar una reunión del comité asesor. La aprobación del viernes llega dos días antes de esa fecha límite.
El acceso se convierte en la siguiente prueba
La aprobación no implica disponibilidad inmediata. Acadia afirma que se espera que Daybue esté disponible comercialmente en Estados Unidos a finales de abril. La compañía está implementando servicios de apoyo al paciente para ayudar a las familias y a los profesionales sanitarios a gestionar la cobertura del seguro y la distribución.
Esa transición del ensayo clínico a la práctica clínica permitirá responder preguntas que el estudio controlado no pudo abordar. Los médicos deberán determinar qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse, cómo se pueden controlar los efectos adversos gastrointestinales y cómo los cambios observados en las escalas del ensayo se traducen en comunicación, movilidad y funcionamiento diario, aspectos importantes para las familias.
La aprobación también podría transformar la investigación sobre el síndrome de Rett. Hasta ahora, el desarrollo de fármacos se ha llevado a cabo en un campo sin precedentes regulatorios para una terapia específica aprobada para la enfermedad. Daybue ofrece a los investigadores una vía de desarrollo validada, criterios de valoración clínicos establecidos y un referente de tratamiento con el que se pueden comparar futuras terapias.
Para las familias, sin embargo, la importancia es más inmediata. El síndrome de Rett sigue siendo una afección grave y crónica, y Daybue no se describe como una cura ni una corrección genética. La decisión de la FDA establece, en cambio, que un fármaco puede producir una mejoría medible en los síntomas principales, suficiente para cumplir con el criterio de beneficio-riesgo de la agencia. Tras décadas sin un tratamiento aprobado, esto representa un cambio trascendental en el panorama clínico.
