un comité asesor de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) votó 16 a 1 a favor de que los beneficios de Paxlovid superan sus riesgos para los adultos con COVID-19 leve a moderado que tienen un alto riesgo de desarrollar una enfermedad grave, lo que acerca el régimen antiviral oral de cinco días de Pfizer a la aprobación completa de la FDA después de más de un año de uso bajo autorización de emergencia.
El acta de la reunión de la FDA del 16 de marzo identifica la solicitud como Solicitud de Nuevo Medicamento 217188 para comprimidos de nirmatrelvir y ritonavir envasados conjuntamente. La recomendación del comité no es vinculante, pero proporciona a la agencia una evaluación externa de la evidencia mientras la FDA completa su propia revisión de la solicitud de Pfizer.
Un tratamiento autorizado por primera vez durante la transición Delta-Omicron
Paxlovid se introdujo en la práctica clínica estadounidense bajo una autorización de uso de emergencia emitida en diciembre de 2021. La autorización puso el medicamento a disposición de adultos y adolescentes elegibles de 12 años o más que pesaran al menos 40 kilogramos, tuvieran COVID-19 leve o moderado y presentaran un alto riesgo de hospitalización o muerte. El tratamiento debe comenzar lo antes posible tras el diagnóstico y dentro de los cinco días posteriores al inicio de los síntomas.
El tratamiento combina nirmatrelvir, que inhibe una proteasa del SARS-CoV-2 necesaria para la replicación viral, con ritonavir, que ralentiza el metabolismo del nirmatrelvir para que se mantengan concentraciones efectivas en el organismo. Los pacientes toman los fármacos dos veces al día durante cinco días. Este diseño farmacológico es fundamental para la eficacia del tratamiento, pero los efectos del ritonavir sobre el metabolismo de los fármacos también son la causa de la complicación más importante en su prescripción.
Pfizer presentó su solicitud de aprobación definitiva en junio de 2022. La compañía indicó que la solicitud buscaba la aprobación para pacientes de alto riesgo e incluía un seguimiento a largo plazo de su programa de desarrollo clínico. Por lo tanto, la reunión del comité del jueves examinó un tratamiento que ya se utiliza ampliamente en la práctica, pero que aún opera bajo el marco legal de autorización de emergencia.
Un ensayo aleatorizado demostró un gran beneficio en adultos de alto riesgo no vacunados
La evidencia fundamental de eficacia proviene del estudio EPIC-HR, un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en adultos no hospitalizados, sintomáticos y no vacunados con alto riesgo de padecer COVID-19 grave. El informe, revisado por pares y publicado en el New England Journal of Medicine, halló una reducción sustancial en las hospitalizaciones o muertes cuando se inició el tratamiento con nirmatrelvir-ritonavir en las primeras etapas de la enfermedad.
El análisis de autorización de la FDA de 2021 informó que, entre los pacientes tratados dentro de los cinco días posteriores al inicio de los síntomas, el 0,8 % de los receptores de Paxlovid fueron hospitalizados o fallecieron durante los 28 días de seguimiento, en comparación con el 6,0 % en el grupo placebo, lo que representa una reducción relativa de aproximadamente el 88 %. El ensayo se realizó antes de los niveles mucho más altos actuales de vacunación, infección previa y circulación de Omicron, por lo que una de las preguntas centrales del comité asesor fue hasta qué punto esos resultados originales se aplican a la población que ahora busca tratamiento.
En el comunicado de Pfizer del 16 de marzo, el comité anunció que la votación concluyó que los datos disponibles respaldan la seguridad y la eficacia de Paxlovid en adultos de alto riesgo. Los miembros del comité destacaron que la magnitud del beneficio depende del riesgo basal del paciente: un adulto mayor o inmunocomprometido con múltiples factores de riesgo se beneficia más de la prevención de la hospitalización que un paciente joven y sano que ya cuenta con una inmunidad considerable.
Los datos de recuperación alivian una preocupación, pero no eliminan las necesidades de seguimiento
Los informes de síntomas recurrentes o nuevos resultados positivos en las pruebas tras completar el tratamiento con Paxlovid han acaparado gran atención desde el lanzamiento del fármaco. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) emitieron una alerta sanitaria en la que describían el "rebote de COVID-19" como la reaparición de los síntomas o un nuevo resultado positivo en la prueba viral tras la recuperación inicial, generalmente entre dos y ocho días después. En aquel momento, los CDC indicaron que Paxlovid seguía recomendándose para pacientes elegibles de alto riesgo y que los casos de rebote notificados habían sido, en general, leves.
Esta semana, la evidencia presentada al comité de la FDA resultó más tranquilizadora respecto a la causalidad. Los análisis de los datos de los ensayos clínicos revelaron un efecto rebote tanto en el grupo de Paxlovid como en el grupo placebo, en lugar de un exceso claro atribuible al fármaco. Un informe simultáneo de Reuters sobre la votación del jueves indicó que los miembros del panel se sintieron tranquilos con los datos del efecto rebote, si bien reconocieron que el fenómeno sigue siendo clínicamente relevante para los pacientes que podrían volver a dar positivo o experimentar síntomas tras finalizar el tratamiento.
Esa distinción es importante. El comité no estaba decidiendo si existe un efecto rebote, sino si Paxlovid genera un riesgo de rebote adicional suficiente como para anular su beneficio en pacientes de alto riesgo. La evidencia disponible no estableció tal relación, y también se ha observado un efecto rebote en infecciones no tratadas.
Las interacciones entre fármacos siguen siendo el principal problema de seguridad
El problema de seguridad más complejo radica en la interacción del ritonavir con otros medicamentos. El ritonavir afecta significativamente la vía metabólica CYP3A, y su administración conjunta con ciertos fármacos puede elevar sus concentraciones a niveles peligrosos o, en otras combinaciones, reducir la exposición antiviral efectiva. Por consiguiente, la autorización original de la FDA incluía contraindicaciones e instrucciones detalladas para la revisión de la medicación, el ajuste de la dosis y la interrupción temporal de las terapias que interactúan con el fármaco.
Esto es especialmente importante porque muchos pacientes con mayor riesgo de contraer COVID-19 son adultos mayores con enfermedades cardiovasculares, diabetes, enfermedad renal, inmunosupresión u otras afecciones crónicas, y pueden estar tomando varios medicamentos. El comité asesor hizo hincapié en que el cálculo de la relación beneficio-riesgo puede variar si no se reconocen y gestionan las interacciones clínicamente importantes.
Un informe simultáneo de CNN sobre la reunión señaló que la FDA estima que más de la mitad de los pacientes elegibles para Paxlovid podrían estar tomando al menos un medicamento con una posible interacción al momento del diagnóstico. Los miembros del comité hicieron hincapié en la importancia de una conciliación cuidadosa de la medicación y, cuando sea apropiado, la suspensión temporal, el ajuste de la dosis, la terapia alternativa o un seguimiento más exhaustivo.
La aprobación definitiva formalizaría un tratamiento que ya es fundamental para la atención ambulatoria
La votación del comité no convierte automáticamente a Paxlovid de autorización de emergencia a medicamento aprobado. La FDA debe finalizar la revisión de la solicitud y decidir si la evidencia cumple con los requisitos legales para su aprobación. Pfizer indicó que la fecha límite para la decisión de la agencia es mayo. Mientras tanto, la autorización de emergencia vigente sigue siendo el marco aplicable, incluyendo el uso autorizado en adolescentes elegibles, aunque la solicitud analizada el jueves se centra en adultos.
Esta decisión se produce en un contexto de opciones terapéuticas cada vez más limitadas. Varios anticuerpos monoclonales han perdido su autorización debido a la aparición de variantes resistentes, lo que ha relegado a los antivirales orales a un papel más relevante en pacientes ambulatorios de alto riesgo. Paxlovid puede administrarse en casa y su ventana terapéutica es corta, por lo que resulta fundamental un diagnóstico, una prescripción y una revisión de la medicación rápidos.
La votación de 16 a 1 refleja la conclusión de que, para los adultos con un riesgo realmente alto de padecer COVID-19 grave, la prevención de la hospitalización y la muerte sigue siendo más importante que los riesgos controlables identificados hasta el momento. También deja claro que Paxlovid no es un medicamento de uso generalizado. La evidencia más sólida respalda su uso selectivo en pacientes con un riesgo basal significativo, comenzando el tratamiento de inmediato y acompañado de una revisión cuidadosa de la función renal, el estado hepático y los medicamentos que puedan interactuar con él.
Más de un año después de la autorización de emergencia, la cuestión clínica ha cambiado. Los médicos ya no se preguntan si Paxlovid puede funcionar en condiciones de ensayos clínicos estrictamente controlados; ahora deciden qué pacientes de una población altamente inmunizada, propia de la era de Omicron, se beneficiarán más. La votación consultiva del jueves respalda mantener el antiviral como eje central de esa estrategia, priorizando la seguridad del medicamento y la evaluación individualizada del riesgo junto con la eficacia.
