La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha aprobado Zurzuvae, o zuranolona, ​​como el primer medicamento oral específicamente indicado para tratar la depresión posparto en adultos. La aprobación del 4 de agosto establece un tratamiento de 14 días con 50 miligramos, administrados una vez al día por la noche con una comida rica en grasas, ofreciendo una alternativa oral de corta duración para una afección en la que la única terapia específica previamente aprobada requería administración intravenosa en un centro de salud.

La decisión se basa en dos ensayos aleatorizados controlados con placebo en los que los pacientes que recibieron zuranolona mostraron una mejoría significativamente mayor en los síntomas depresivos al día 15, medida con la Escala de Calificación de Depresión de Hamilton de 17 ítems. La FDA afirma que los beneficios se mantuvieron evidentes al día 42, cuatro semanas después de la última dosis, aunque el prospecto también incluye una advertencia sobre la posible disminución de la capacidad para conducir o realizar otras actividades peligrosas durante al menos 12 horas después de cada dosis.

Un curso de dos semanas produjo mejoras en cuestión de días

El informe resumido de ensayos clínicos presenta la evidencia de dos estudios con 345 pacientes con depresión posparto realizados en 125 centros de Estados Unidos, España y el Reino Unido. Las participantes ingresaron a los estudios con síntomas depresivos significativos, y el criterio de valoración principal en ambos ensayos fue el cambio en la puntuación de la escala HAMD-17 al día 15.

El estudio de fase 3 más amplio, SKYLARK, se publicó en línea el 26 de julio en el American Journal of Psychiatry. Entre 196 participantes aleatorizados, los pacientes que recibieron 50 miligramos de zuranolona mostraron una reducción media de 15,6 puntos en la puntuación de la escala HAMD-17 al día 15, en comparación con una reducción de 11,6 puntos con placebo, una diferencia de cuatro puntos. También se observaron mejoras a los días 3, 28 y 45.

Biogen y Sage ya habían publicado los resultados preliminares del ensayo en un comunicado de junio de 2022.En ese estudio participaron 200 mujeres y se observó una mejoría sintomática estadísticamente significativa a partir del tercer día, que se mantuvo hasta el día 45. Entre los efectos adversos más comunes relacionados con el tratamiento se encontraban la somnolencia, el mareo, la sedación y el dolor de cabeza.

El fármaco actúa a través de una vía diferente a la de los antidepresivos estándar

La zuranolona es un esteroide neuroactivo que actúa como modulador alostérico positivo de los receptores GABA-A, que forman parte del principal sistema de señalización inhibitoria del cerebro. Este mecanismo difiere del de los antidepresivos comunes, que actúan principalmente sobre la serotonina, la noradrenalina o las vías monoaminérgicas relacionadas y que a menudo requieren tratamientos más prolongados antes de que los pacientes experimenten el beneficio completo.

Un ensayo aleatorizado previo publicado en JAMA Psychiatry evaluó 30 miligramos de zuranolona en mujeres con depresión posparto. En ese estudio, las puntuaciones de la escala HAMD-17 disminuyeron 17,8 puntos al día 15 en el grupo de tratamiento, en comparación con 13,6 puntos en el grupo placebo. Las diferencias fueron visibles al tercer día y persistieron hasta el día 45, lo que proporcionó una señal temprana de que un tratamiento corto podría producir una mejoría relativamente rápida.

La aprobación de la FDA es para la depresión posparto, no para el trastorno depresivo mayor en general. Biogen y Sage anunciaron que la agencia aprobó la indicación para la depresión posparto, al tiempo que emitió una carta de respuesta completa para la solicitud independiente sobre el trastorno depresivo mayor. Esta decisión más específica permite que el uso comercial inicial se centre en la población para la que la evidencia fue más sólida.

La seguridad y el deterioro de la conducción determinarán el uso en el mundo real

La advertencia en recuadro es lo suficientemente inusual como para ser importante desde el punto de vista operativo. Se indica a los pacientes que no conduzcan ni manejen maquinaria pesada hasta al menos 12 horas después de tomar una dosis, ya que la zuranolona puede causar sedación y afectar el rendimiento psicomotor, y es posible que los pacientes no puedan evaluar con precisión el grado de afectación.

Otros efectos adversos comunes incluyen mareos, diarrea, fatiga, nasofaringitis e infección del tracto urinario. La FDA también advierte sobre pensamientos y conductas suicidas, al igual que con otros tratamientos antidepresivos, e indica que el medicamento puede causar daño fetal. Se recomienda a las pacientes en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante una semana después de la última dosis.

El programa de desarrollo clínico también incluye el estudio registrado SKYLARK, un ensayo de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en mujeres con depresión posparto grave. El diseño del ensayo realizó un seguimiento de las pacientes más allá del período de tratamiento de 14 días para evaluar si las mejoras persistían después de suspender la administración del fármaco.

La aprobación abre una nueva ventana de tratamiento para una afección materna grave

La depresión posparto puede afectar el sueño, el funcionamiento diario, el vínculo afectivo y la capacidad de cuidar tanto a la madre como al bebé, y en casos graves puede incluir pensamientos suicidas. Los antidepresivos convencionales y la psicoterapia siguen siendo opciones de tratamiento importantes, pero pueden tardar semanas en producir una mejoría significativa, mientras que el tratamiento con brexanolona, ​​previamente aprobado, requiere una infusión intravenosa continua en un centro certificado.

Por lo tanto, un tratamiento oral de dos semanas podría integrarse de manera diferente en la atención médica. Los obstetras, psiquiatras y médicos de atención primaria podrían iniciar un tratamiento específico sin necesidad de una infusión de varios días, mientras que los datos sobre el inicio rápido de la acción podrían ser especialmente relevantes cuando los síntomas son graves y las consecuencias de una mejoría tardía son importantes.

La aprobación no resuelve todas las cuestiones prácticas. El costo, la cobertura del seguro, la clasificación como sustancia controlada y su distribución influirán en la frecuencia de uso de Zurzuvae. Los médicos también deberán decidir qué pacientes se benefician más de un tratamiento corto con esteroides neuroactivos, en lugar de —o además de— los antidepresivos tradicionales y la psicoterapia.

Lo que cambió esta semana fue el esquema de tratamiento. Por primera vez, Estados Unidos cuenta con un medicamento oral aprobado específicamente para la depresión posparto que se toma durante solo 14 días. La evidencia clínica sugiere que la mejoría de los síntomas puede comenzar en cuestión de días; la siguiente prueba será determinar con qué seguridad y eficacia se traduce esta promesa en la atención rutinaria de la salud mental materna.