Esta semana, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó una formulación subcutánea de Entyvio, o vedolizumab, para el tratamiento de mantenimiento de adultos con colitis ulcerosa de actividad moderada a grave después de la terapia intravenosa inicial, lo que proporciona a los pacientes el primer fármaco biológico estadounidense para la enfermedad que puede continuarse mediante infusión o mediante inyección autoadministrada.
Takeda anunció la aprobación de la FDA el 27 de septiembre. La compañía indicó que la pluma Entyvio administrará 108 mg de vedolizumab por vía subcutánea cada dos semanas, una vez que los pacientes respondan a dos dosis de inducción intravenosas. Se espera que esté disponible en Estados Unidos a finales de octubre.
VISIBLE 1 mostró una gran diferencia en la remisión al año
La aprobación se basa en el ensayo de fase 3 VISIBLE 1, en el que se asignó aleatoriamente a pacientes que habían respondido tras seis semanas de inducción con vedolizumab intravenoso a recibir vedolizumab subcutáneo, continuar el tratamiento intravenoso o recibir placebo. En el grupo utilizado para la comparación de aprobación subcutánea en EE. UU., el 46 % de los pacientes que recibieron 108 mg por vía subcutánea cada dos semanas se encontraban en remisión clínica en la semana 52, en comparación con el 14 % que recibió placebo, una diferencia estadísticamente significativa.
El registro subyacente en ClinicalTrials.gov describe un estudio multinacional, aleatorizado y doble ciego en adultos con colitis ulcerosa de actividad moderada a grave. Todos los participantes recibieron inicialmente vedolizumab intravenoso en régimen abierto en las semanas 0 y 2. Los pacientes que respondieron al tratamiento en la semana 6 fueron asignados a terapia de mantenimiento, lo que permitió a los investigadores evaluar si la formulación subcutánea podía mantener el control de la enfermedad durante un año.
Los resultados clave se publicaron en Gastroenterology. Los investigadores, liderados por William Sandborn, informaron que el vedolizumab subcutáneo fue eficaz como terapia de mantenimiento tras la inducción intravenosa y proporcionó un perfil de eficacia consistente con el tratamiento biológico continuado, si bien introdujo reacciones en el lugar de la inyección como un efecto adverso esperado específico de la vía de administración.
La nueva formulación cambia la forma en que se puede administrar un producto biológico de larga trayectoria
El vedolizumab se utiliza por vía intravenosa en Estados Unidos para la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn desde 2014. Se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa sobre la integrina alfa4beta7, interfiriendo con la migración de ciertos leucocitos inflamatorios al tejido gastrointestinal. Su mecanismo se describe como selectivo para el intestino, ya que la vía de adhesión a la que se dirige es especialmente importante en el tráfico de células inmunitarias intestinales.
La vía de administración tiene consecuencias prácticas. El Entyvio intravenoso requiere infusiones programadas en un entorno clínico. La pluma recientemente aprobada permite que un paciente adecuado que haya respondido a la inducción intravenosa continúe el tratamiento de mantenimiento con una dosis subcutánea cada dos semanas, lo que podría trasladar parte de la atención a largo plazo del centro de infusión al domicilio.
Takeda llevaba varios años considerando esa opción. En una actualización regulatoria de abril de 2023, la compañía informó que la FDA había aceptado una solicitud de licencia para productos biológicos revisada tras una carta de respuesta completa de 2019. Takeda indicó que las preocupaciones previas de la FDA no guardaban relación con las conclusiones sobre la eficacia y seguridad clínicas de VISIBLE 1, y que la nueva solicitud incluía información adicional solicitada por la agencia.
La experiencia internacional precedió a la decisión de Estados Unidos
El vedolizumab subcutáneo no es un concepto nuevo a nivel mundial. La Comisión Europea aprobó la formulación en 2020 para el tratamiento de mantenimiento en adultos con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, lo que brindó a los médicos de otros países varios años de experiencia con la administración mediante jeringa y pluma.
Esta decisión europea se produjo tras una recomendación positiva del Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). El comunicado de Takeda al CHMP de febrero de 2020 indicaba que la recomendación se basaba en el programa VISIBLE de fase 3, que incluía estudios aleatorizados en colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, así como una extensión a largo plazo diseñada para evaluar la seguridad y la eficacia continuas.
También se dispuso de un seguimiento más prolongado antes de la aprobación en EE. UU. Takeda informó datos provisionales de la extensión del estudio VISIBLE que mostraban que los eventos adversos se mantuvieron consistentes con el perfil de seguridad establecido y que las tasas de remisión clínica se mantuvieron entre los pacientes que continuaron la terapia subcutánea durante un tratamiento más prolongado.
La seguridad sigue siendo similar a la del tratamiento intravenoso, con la adición de reacciones en el lugar de la inyección
El régimen subcutáneo aprobado por la FDA no elimina las consideraciones de seguridad ya asociadas con vedolizumab. Los pacientes pueden experimentar reacciones de hipersensibilidad, infecciones y daño hepático, y se recomienda a los médicos que vigilen la aparición de síntomas neurológicos que podrían indicar una leucoencefalopatía multifocal progresiva, aunque el mecanismo de acción selectivo del fármaco en el intestino lo diferencia del bloqueo más general de las integrinas.
En el programa VISIBLE, el perfil de seguridad general del vedolizumab subcutáneo fue, en general, similar al de la terapia intravenosa, y las reacciones en el lugar de la inyección se convirtieron en un efecto adverso adicional esperado. El anuncio de aprobación de Takeda enumera entre estas reacciones el enrojecimiento local, la erupción cutánea, la hinchazón, los hematomas y los moretones.
El componente japonés del programa de desarrollo proporciona otro conjunto de datos clínicos independientes. Un estudio revisado por pares publicado en 2020 en Intestinal Research evaluó el vedolizumab subcutáneo en pacientes japoneses con colitis ulcerosa de actividad moderada a grave y halló resultados de eficacia y seguridad ampliamente consistentes con los del programa global.
La elección de la vía de administración puede formar parte de la planificación del tratamiento
La aprobación no convierte el tratamiento subcutáneo en un tratamiento intercambiable con la terapia inicial. Los pacientes deben recibir primero vedolizumab intravenoso como tratamiento de inducción y demostrar una respuesta clínica antes de pasar a la pluma de mantenimiento. Tampoco modifica la nueva vía de administración la cuestión fundamental de si vedolizumab es el fármaco biológico adecuado para un paciente en particular, en comparación con los agentes anti-TNF, las terapias dirigidas a la interleucina, las moléculas pequeñas u otras opciones de tratamiento.
Lo que cambia es la logística para continuar una terapia ya establecida. Algunos pacientes pueden preferir la estructura y el contacto clínico del tratamiento en un centro de infusión, mientras que otros valoran la posibilidad de administrarse las dosis de mantenimiento fuera de un centro. Los planes y sistemas de salud también deberán determinar en qué se diferencian los beneficios farmacéuticos, los beneficios médicos, la autorización previa y la capacitación del paciente entre ambas modalidades.
La aprobación en EE. UU. representa, por lo tanto, una innovación en la administración del fármaco, además de un nuevo hito en el tratamiento. El mecanismo de acción y la función terapéutica de vedolizumab ya están bien establecidos, pero la opción de pasar de la inducción intravenosa a una pluma de mantenimiento autoadministrada ofrece a los adultos con colitis ulcerosa moderada a grave una forma sustancialmente diferente de continuar con el tratamiento. Con un 46 % de los pacientes del estudio VISIBLE 1 tratados por vía subcutánea en remisión al año, en comparación con el 14 % en el grupo placebo, la FDA ha concluido que la vía alternativa proporciona evidencia suficiente de eficacia y seguridad para su uso en EE. UU.
