La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha aprobado capivasertib, comercializado como Truqap, en combinación con fulvestrant para adultos con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, con receptores hormonales positivos y HER2 negativo, cuyos tumores presentan alteraciones específicas en PIK3CA, AKT1 o PTEN. La aprobación del 16 de noviembre introduce el primer inhibidor de AKT en el tratamiento rutinario del cáncer de mama en Estados Unidos y combina el fármaco con pruebas de biomarcadores para identificar a las pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse.
En la población con biomarcadores alterados del ensayo fundamental CAPItello-291, la combinación redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 50 % en comparación con fulvestrant solo. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 7,3 meses con capivasertib más fulvestrant frente a 3,1 meses con placebo más fulvestrant, lo que establece una nueva opción dirigida para un grupo cuyos cánceres a menudo han progresado a pesar de la terapia endocrina y, en muchos casos, de la inhibición de CDK4/6.
CAPItello-291 puso a prueba una vía fundamental para la resistencia endocrina
El ensayo aleatorizado de fase 3, doble ciego, incluyó a 708 pacientes con cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos y HER2 negativo. Según el informe del New England Journal of Medicine, 289 participantes (el 40,8 %) presentaban tumores con alteraciones en la vía AKT. Casi siete de cada diez participantes habían recibido previamente un inhibidor de CDK4/6 para la enfermedad avanzada, lo que hace que el estudio sea muy relevante para los patrones de tratamiento actuales.
En la población total del ensayo, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 7,2 meses con capivasertib más fulvestrant y de 3,6 meses con placebo más fulvestrant, lo que representa una reducción relativa del 40 % en el riesgo de progresión o muerte. En el grupo con biomarcadores alterados, en el que se centra la indicación de la FDA, el cociente de riesgos mejoró a 0,50. El registro del estudio en ClinicalTrials.gov documenta el diseño aleatorizado, los criterios de elegibilidad y los dos criterios de valoración primarios de supervivencia libre de progresión.
La biología subyacente al resultado es fundamental. PIK3CA, AKT1 y PTEN son componentes de la vía de señalización PI3K-AKT, que puede promover el crecimiento tumoral y contribuir a la resistencia al tratamiento endocrino. Capivasertib inhibe las tres isoformas de AKT. Al combinar la inhibición de esta vía con fulvestrant, que degrada el receptor de estrógeno, el tratamiento ataca tanto la señalización de estrógeno como una importante vía de escape utilizada por los tumores resistentes.
La FDA vincula el tratamiento a la selección genómica
La aprobación se aplica específicamente a pacientes cuyos cánceres contienen una o más alteraciones de PIK3CA, AKT1 o PTEN detectadas mediante una prueba aprobada por la FDA. Asimismo, la agencia aprobó FoundationOne CDx como prueba diagnóstica complementaria para la selección de pacientes. El registro de pruebas diagnósticas complementarias recoge la autorización del ensayo del 16 de noviembre en relación con Truqap y fulvestrant.
Este requisito convierte las pruebas genómicas en parte integral del tratamiento, en lugar de un ejercicio de investigación opcional. Para pacientes cuya enfermedad ha progresado tras la terapia endocrina, el resultado de las pruebas tumorales puede determinar su elegibilidad para un fármaco recientemente aprobado. Este modelo es habitual en cánceres HER2-positivos y otros cánceres definidos molecularmente, pero la aprobación de capivasertib amplía el número de vías genómicas abordables en la población mucho mayor de cánceres HR-positivos.
El anuncio de aprobación de AstraZeneca estima que las alteraciones en PIK3CA, AKT1 y PTEN se presentan en hasta la mitad de las pacientes con cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos. La compañía también señala que la FDA revisó la solicitud bajo el Proyecto Orbis, que permite una revisión coordinada con las autoridades reguladoras internacionales.
Un esquema de dosificación intermitente equilibra la inhibición de la vía metabólica y la toxicidad
Truqap se administra por vía oral en dosis de 400 mg dos veces al día durante cuatro días consecutivos, seguidos de tres días de descanso a la semana, en combinación con fulvestrant. El informe de la FDA sobre ensayos clínicos describe el régimen y la evidencia obtenida de 708 pacientes que respalda su aprobación. El esquema de administración intermitente está diseñado para proporcionar una inhibición sostenida de la vía de señalización, permitiendo al mismo tiempo la recuperación de las toxicidades que pueden acompañar al bloqueo de AKT.
Los eventos adversos requieren un manejo activo. En el ensayo, la diarrea y el sarpullido fueron algunas de las toxicidades más frecuentes. AstraZeneca informó diarrea en el 72 % y reacciones adversas cutáneas en el 58 % de los pacientes que recibieron capivasertib, con reacciones cutáneas de grado 3 o 4 en un subgrupo menor. La hiperglucemia también es un riesgo reconocido, ya que la vía PI3K-AKT está implicada en la regulación metabólica.
Estos riesgos implican que la nueva terapia no es simplemente otra píldora endocrina. Los médicos deberán controlar la glucosa, las reacciones cutáneas, los síntomas gastrointestinales y las interacciones farmacológicas, y es posible que deban interrumpir, reducir o suspender el tratamiento. La indicación de la FDA también excluye a los pacientes cuyos tumores carecen de las alteraciones genómicas especificadas, manteniendo así el cálculo de la relación beneficio-riesgo centrado en el subgrupo en el que se demostró la evidencia más sólida.
Una nueva opción tras la resistencia a la terapia endocrina
La necesidad clínica es considerable. La mayoría de los cánceres de mama se deben a la presencia de receptores hormonales positivos, y la terapia endocrina es muy eficaz para muchas pacientes. Sin embargo, los tumores avanzados suelen desarrollar resistencia, incluso tras la combinación de terapia endocrina con inhibidores de CDK4/6. Una vez que se desarrolla la resistencia, las decisiones terapéuticas dependen cada vez más de las características moleculares y de la terapia previa.
previos del estudio CAPItello-291, presentados en 2022, ya habían demostrado una reducción del riesgo del 40 % en la población general y del 50 % en el subgrupo afectado. La decisión regulatoria de esta semana convierte esos hallazgos en una vía de tratamiento disponible, definida por biomarcadores.
La aprobación no implica que todos los pacientes con enfermedad avanzada con receptores hormonales positivos deban recibir capivasertib, ni la supervivencia libre de progresión por sí sola responde a la cuestión aún en desarrollo de la supervivencia global. Sin embargo, sí aporta un mecanismo innovador, el primero en su clase, precisamente en un contexto donde muchos pacientes necesitan otra opción endocrina antes o en lugar de recurrir a la quimioterapia convencional.
Para la práctica oncológica, la implicación inmediata es clara: la detección de alteraciones en PIK3CA, AKT1 y PTEN conlleva ahora una nueva consecuencia terapéutica. En un panorama terapéutico cada vez más centrado en los mecanismos de resistencia molecular, la aprobación de Truqap convierte la vía AKT en una diana terapéutica directamente aplicable en el cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos y HER2 negativo.
