La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el martes Casgevy, la primera terapia de edición genética CRISPR/Cas9 autorizada en Estados Unidos, para pacientes de 12 años o más con beta talasemia dependiente de transfusiones, extendiendo así la tecnología a un segundo trastorno sanguíneo hereditario grave tan solo cinco semanas después de su histórica aprobación para la enfermedad de células falciformes.
El anuncio de la FDA del 16 de enero describe Casgevy como una terapia génica basada en células, elaborada a partir de las propias células madre hematopoyéticas del paciente. Estas células se recolectan, se editan fuera del cuerpo con CRISPR/Cas9, se transforman en un tratamiento individualizado y luego se reintroducen tras una terapia de acondicionamiento intensivo que prepara la médula ósea.
Vertex Pharmaceuticals y CRISPR Therapeutics estiman que aproximadamente 1000 pacientes estadounidenses mayores de 12 años ya pueden recibir este tratamiento único. Según el comunicado de Vertex , nueve centros de tratamiento autorizados en EE. UU., ya establecidos para Casgevy, pueden tratar a pacientes elegibles con beta talasemia dependiente de transfusiones o anemia falciforme.
La terapia se centra en la biología que subyace a las transfusiones de por vida
La beta talasemia se produce por alteraciones genéticas que afectan la producción de beta-globina, un componente de la hemoglobina adulta. En casos graves que requieren transfusiones, los pacientes desarrollan anemia crónica y necesitan transfusiones repetidas de glóbulos rojos para mantener niveles adecuados de hemoglobina. Con el tiempo, las transfusiones pueden provocar una sobrecarga de hierro que debe tratarse con terapia de quelación y que puede contribuir a complicaciones que afectan al corazón, el hígado y el sistema endocrino.
La descripción general de la talasemia del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre describe un espectro de trastornos hereditarios en los que el cuerpo no puede producir suficiente hemoglobina normal. Para los pacientes con talasemia dependiente de transfusiones, el tratamiento puede convertirse en un ciclo de por vida de transfusiones, monitoreo y control de la acumulación de hierro.
Casgevy adopta un enfoque diferente. En lugar de reparar la mutación de la beta-globina, edita el potenciador específico de los eritrocitos del gen BCL11A. Este cambio aumenta la producción de hemoglobina fetal, la forma transportadora de oxígeno que predomina antes del nacimiento. Un mayor nivel de hemoglobina fetal puede compensar la hemoglobina adulta defectuosa y reducir o eliminar la necesidad de transfusiones regulares.
La página regulatoria de la FDA sobre Casgevy proporciona la carta de aprobación del 16 de enero y un resumen de los fundamentos de la acción regulatoria, junto con información de prescripción que describe la indicación de la terapia y el proceso de fabricación.
CRISPR pasa de ser un avance científico a una plataforma clínica
Esta aprobación representa la segunda indicación en EE. UU. para el mismo producto de células modificadas genéticamente. El 8 de diciembre, la FDA aprobó Casgevy para la anemia falciforme en pacientes de 12 años o más con crisis vasooclusivas recurrentes. En su anuncio de diciembre, calificó a Casgevy como la primera terapia aprobada por la FDA que utiliza la edición genómica CRISPR/Cas9.
Esa decisión anterior transformó CRISPR de un método de laboratorio en una tecnología médica aprobada en Estados Unidos. La aprobación para la beta-talasemia demuestra ahora que la misma estrategia biológica —la reactivación de la hemoglobina fetal mediante la edición del gen BCL11A— puede abordar dos trastornos hereditarios de la hemoglobina diferentes.
CRISPR Therapeutics, que desarrolló Casgevy junto con Vertex, afirmó que la nueva aprobación demuestra la versatilidad de la plataforma. Las compañías describen el tratamiento como no viral y ex vivo: la edición genética con CRISPR se realiza fuera del paciente, en lugar de introducir la maquinaria de edición genética directamente en el cuerpo.
Una terapia de una sola sesión aún requiere un proceso de tratamiento intensivo
Que sea un procedimiento único no significa que sea sencillo. Los pacientes reciben primero medicamentos que movilizan las células madre sanguíneas desde la médula ósea hacia la circulación, seguidos de una aféresis para recolectar dichas células. Estas se envían para su edición y procesamiento, un proceso que, según Vertex, puede durar meses. Posteriormente, los pacientes reciben quimioterapia mieloablativa para crear espacio en la médula ósea antes de la infusión de las células editadas.
Este acondicionamiento genera muchos de los riesgos inmediatos del tratamiento. La FDA enumera las llagas en la boca, la neutropenia febril y la disminución del apetito entre los efectos adversos comunes del programa para la beta-talasemia. El recuento sanguíneo disminuye considerablemente después del acondicionamiento, lo que deja a los pacientes vulnerables a infecciones y hemorragias hasta que las células modificadas se injertan y se recupera la función de la médula ósea.
por Vertex en diciembre para la aprobación de su medicamento contra la anemia falciforme también enfatizan que su administración requiere experiencia especializada en trasplantes de células madre. Por lo tanto, la compañía está creando una red de centros de tratamiento en lugar de distribuir Casgevy como un medicamento recetado convencional.
La fertilidad es otro aspecto fundamental, ya que el acondicionamiento mieloablativo puede causar infertilidad. Los pacientes deben analizar las opciones de preservación de la fertilidad antes del tratamiento. Asimismo, es necesario un seguimiento a largo plazo, dado que las terapias con células modificadas genéticamente son novedosas y su durabilidad y los riesgos poco frecuentes deben observarse con el tiempo.
La economía importará casi tanto como la ciencia
La beta talasemia dependiente de transfusiones genera altos costos de atención médica a lo largo de la vida debido a las transfusiones, la quelación, la atención especializada y el manejo de las complicaciones orgánicas. Vertex cita estimaciones de tratamientos de por vida en EE. UU. que ascienden a millones de dólares por paciente, pero el propio Casgevy es una terapia individualizada costosa que requiere hospitalización, recolección de células, fabricación e infraestructura para trasplantes.
Esto genera un cálculo complejo para el pagador. Un tratamiento exitoso podría reemplazar años de gastos médicos recurrentes, pero el costo se concentra en un solo episodio de tratamiento. Las aseguradoras, los programas de Medicaid y los centros de tratamiento necesitarán acuerdos de pago capaces de gestionar este desajuste.
El acceso puede verse limitado tanto por la geografía como por el precio. Solo los centros especializados pueden recolectar células, administrar el acondicionamiento y manejar las complicaciones propias de un trasplante. Los pacientes pueden necesitar viajar y permanecer cerca de un centro durante semanas, lo que genera dificultades que van más allá del costo del medicamento en sí.
Una segunda indicación convierte la edición genética en una realidad clínica más amplia
No obstante, el logro científico es significativo. CRISPR/Cas9 fue reconocido con el Premio Nobel de Química en 2020, y en pocos años la tecnología ha dado lugar a un tratamiento aprobado por la FDA para dos trastornos sanguíneos genéticos graves.
La decisión sobre la beta-talasemia no significa que CRISPR esté listo para su uso rutinario en medicina. El método ex vivo de Casgevy es especialmente adecuado para las células madre sanguíneas, que pueden extraerse, editarse, analizarse y reintroducirse. La edición de células en órganos que no pueden extraerse presenta problemas de administración y seguridad diferentes.
Pero la aprobación del 16 de enero amplía el precedente. Los reguladores estadounidenses han concluido en dos ocasiones que una terapia celular autóloga modificada con CRISPR cumple con los estándares de seguridad, eficacia y fabricación para enfermedades hereditarias graves. Para aproximadamente 1000 niños mayores y adultos con beta talasemia dependiente de transfusiones, este hito científico representa ahora una opción de tratamiento, en lugar de una posibilidad futura.
