La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el jueves Rezdiffra, o resmetirom, como el primer medicamento específicamente autorizado para tratar a adultos con esteatohepatitis no alcohólica no cirrótica y fibrosis hepática de moderada a avanzada. Esta decisión pone fin a años de esfuerzos fallidos en el desarrollo de fármacos para una enfermedad hepática progresiva asociada con la obesidad, la diabetes tipo 2 y otros trastornos metabólicos, y crea la primera opción farmacológica dirigida directamente a reducir el daño hepático antes de que se desarrolle la cirrosis.
La FDA otorgó la aprobación acelerada a Rezdiffra para su uso junto con dieta y ejercicio en adultos con fibrosis hepática en estadios F2 a F3. La agencia estima que entre 6 y 8 millones de personas en Estados Unidos padecen esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) con cicatrización hepática de moderada a avanzada, aunque solo una fracción ha sido diagnosticada formalmente y ha recibido tratamiento.
Primera aprobación para un tratamiento en una enfermedad con repetidos fracasos farmacológicos
La EHNA se desarrolla cuando el exceso de grasa en el hígado se acompaña de inflamación y daño celular, lo que puede producir progresivamente fibrosis, cirrosis, insuficiencia hepática y cáncer de hígado. Esta afección también se conoce como esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH), según la terminología adoptada el año pasado por las sociedades internacionales de hepatología. Hasta esta semana, el tratamiento se centraba en la pérdida de peso, el ejercicio, el control de la diabetes y el riesgo cardiovascular, y la vigilancia de la progresión de la enfermedad, ya que ningún fármaco había recibido la aprobación de la FDA específicamente para esta afección.
Rezdiffra es un agonista selectivo del receptor beta de la hormona tiroidea. La activación de este receptor en el hígado tiene como objetivo aumentar el metabolismo de las grasas y reducir la acumulación de grasa hepática, limitando al mismo tiempo los efectos en otros tejidos. Madrigal Pharmaceuticals, la empresa desarrolladora del fármaco, anunció el 14 de marzo que la aprobación representa la culminación de más de 15 años de investigación sobre su mecanismo de acción.
La importancia de este campo se ve acentuada por su historia. Varios compuestos han alcanzado fases avanzadas de desarrollo, pero han fracasado por no mejorar suficientemente la fibrosis, no resolver la EHNA, plantear problemas de seguridad o no demostrar un perfil riesgo-beneficio aceptable. La ausencia de un tratamiento aprobado ha obligado a los hepatólogos a gestionar una carga de enfermedad considerable y creciente, principalmente mediante la reducción del riesgo metabólico.
MAESTRO-NASH proporciona la evidencia sustitutiva para la aprobación acelerada
La aprobación se basa en los resultados patológicos provisionales del ensayo clínico de fase 3 MAESTRO-NASH, actualmente en curso. El New England Journal of Medicine publicó los resultados preliminares de las 52 semanas en febrero. Los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y fibrosis confirmadas por biopsia fueron asignados aleatoriamente a recibir resmetirom una vez al día en dosis de 80 miligramos, 100 miligramos o placebo. El ensayo se diseñó para evaluar tanto la resolución de la enfermedad como la mejoría de la fibrosis.
Para el análisis de eficacia de la FDA, se incluyeron 888 pacientes: 298 en el grupo de 80 miligramos, 296 en el grupo de 100 miligramos y 294 que recibieron placebo. Según el patólogo que interpretó las biopsias, la resolución de la EHNA sin empeoramiento de la fibrosis se produjo en el 26 % al 27 % de los pacientes que tomaron 80 miligramos y en el 24 % al 36 % de los que tomaron 100 miligramos, en comparación con el 9 % al 13 % en el grupo placebo. La mejoría de la fibrosis sin empeoramiento de la EHNA se produjo en el 23 % del grupo de 80 miligramos y en el 24 % al 28 % del grupo de 100 miligramos, en comparación con el 13 % al 15 % de los pacientes que recibieron placebo.
Se trata de criterios de valoración histológicos indirectos, no de pruebas directas de que el fármaco prevenga la cirrosis, la insuficiencia hepática, el trasplante o la muerte. Esta distinción es la razón por la que la FDA optó por el procedimiento de aprobación acelerada. Madrigal debe completar la fase de evaluación de resultados en curso del estudio de 54 meses para verificar el beneficio clínico. Si el ensayo a largo plazo no confirma el beneficio, la aprobación podría reconsiderarse.
La etiqueta evita la necesidad de una biopsia hepática obligatoria
Uno de los aspectos prácticos más importantes de la aprobación es lo que no exige la información de prescripción. Madrigal afirma que la etiqueta no incluye ningún requisito de que los médicos obtengan una biopsia hepática antes de prescribir Rezdiffra. Esto es importante porque la biopsia es un procedimiento invasivo, costoso y poco práctico como método de detección para los millones de estadounidenses que podrían padecer fibrosis clínicamente significativa.
Reuters , los especialistas consideraron importante la ausencia de una biopsia obligatoria para su adopción. Los médicos pueden utilizar cada vez más combinaciones de puntuaciones de fibrosis basadas en análisis de sangre, elastografía e imágenes para identificar a los pacientes con probabilidad de padecer fibrosis F2 o F3, aunque determinar quiénes se incluyen en la población aprobada seguirá requiriendo un juicio clínico cuidadoso.
The Philadelphia Inquirer , la aprobación es especialmente significativa porque la enfermedad hepática metabólica ha aumentado junto con la obesidad y la diabetes. Muchos pacientes son asintomáticos hasta que la fibrosis está avanzada, por lo que la disponibilidad de un tratamiento podría aumentar la presión sobre los sistemas de salud para detectar la enfermedad precozmente, en lugar de esperar a que se presenten complicaciones de la cirrosis.
La seguridad, las interacciones y la selección de pacientes determinarán su uso inicial
Rezdiffra es un medicamento oral de administración diaria, pero su aprobación no lo hace adecuado para todos los casos de hígado graso. Su indicación se limita a adultos sin cirrosis con fibrosis moderada a avanzada. La FDA desaconseja su uso en pacientes con cirrosis descompensada e incluye advertencias sobre el daño hepático inducido por el fármaco y los eventos adversos relacionados con la vesícula biliar.
Las reacciones adversas más frecuentes en el programa clínico fueron diarrea y náuseas. Las interacciones farmacológicas constituyen otro aspecto importante, ya que muchos pacientes con EHNA también padecen enfermedades cardiovasculares y toman estatinas. La FDA advierte que el resmetirom puede aumentar la exposición a ciertas estatinas, por lo que los médicos deben respetar los límites de dosificación y monitorizar a los pacientes para detectar posibles efectos adversos.
La propia enfermedad también complica las decisiones terapéuticas. Los pacientes suelen presentar obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión, dislipidemia o diabetes tipo 2, lo que significa que un fármaco dirigido al hígado generalmente se convertirá en un componente de una estrategia de tratamiento metabólico más amplia, en lugar de reemplazar el control del peso o la reducción del riesgo cardiovascular.
Una nueva terapia podría obligar a adoptar un nuevo enfoque asistencial
La Fundación Americana del Hígado calificó la decisión como un hito importante para los pacientes que anteriormente no contaban con una terapia médica aprobada. Su respuesta también subraya un desafío en la implementación: millones de personas pueden padecer la enfermedad, pero el sistema de salud aún no cuenta con un protocolo nacional estandarizado para identificar, clasificar y derivar a todos los pacientes que podrían beneficiarse.
Los médicos de atención primaria, los endocrinólogos y los cardiólogos suelen encontrar pacientes con factores de riesgo metabólico mucho antes de que lleguen a las clínicas de hepatología. Con una terapia aprobada disponible para ciertas etapas de fibrosis, las pruebas no invasivas podrían adquirir mayor relevancia, ya que un resultado positivo puede conducir a una intervención en lugar de solo brindar asesoramiento sobre el riesgo.
Madrigal prevé que Rezdiffra esté disponible comercialmente en abril a través de una red de farmacias especializadas. El precio, los criterios de autorización de las aseguradoras y los requisitos de documentación de la fibrosis determinarán la rapidez con la que los pacientes puedan acceder al medicamento. Debido a la aceleración de la aprobación, las aseguradoras y los médicos también estarán atentos al ensayo clínico MAESTRO-NASH, que continúa en curso, para comprobar si las mejoras en las biopsias se traducen en una menor incidencia de eventos hepáticos clínicos.
Para el sábado, sin embargo, el cambio de paradigma es evidente. Una enfermedad que durante mucho tiempo no contó con un medicamento aprobado por la FDA ahora tiene su primera terapia dirigida al hígado. Rezdiffra no elimina la necesidad de dieta, ejercicio, control del riesgo metabólico ni evidencia a largo plazo, pero ofrece a los médicos un tratamiento que ha demostrado una mejoría medible en la resolución de la EHNA y la fibrosis en un ensayo de fase 3. La siguiente prueba consiste en determinar si esos cambios tisulares a corto plazo conducen a reducciones duraderas de la cirrosis, la insuficiencia hepática y el trasplante, a medida que continúa el estudio confirmatorio.
