WASHINGTON — La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó Winrevair, o sotatercept-csrk, para adultos con hipertensión arterial pulmonar, añadiendo una nueva vía biológica a un campo de tratamiento que se ha centrado principalmente en la relajación de los vasos sanguíneos pulmonares. Merck anunció la aprobación, describiendo a Winrevair como el primer inhibidor de la señalización de la activina autorizado para esta enfermedad. En el estudio fundamental STELLAR, los pacientes que recibieron sotatercept además de su terapia habitual mejoraron su distancia recorrida en la prueba de caminata de seis minutos en 41 metros (ajustada con placebo) en la semana 24 y experimentaron una reducción del 84 % en el riesgo de muerte o un primer empeoramiento clínico. El resumen de ensayos clínicos presenta la evidencia que respalda la decisión.
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es un trastorno progresivo en el que las pequeñas arterias de los pulmones se estrechan y se remodelan, aumentando la resistencia al flujo sanguíneo y obligando al lado derecho del corazón a bombear contra una presión anormalmente alta. Con el tiempo, esta sobrecarga puede provocar insuficiencia cardíaca derecha y la muerte. Los fármacos existentes actúan sobre las vías del óxido nítrico, la endotelina y la prostaciclina para dilatar los vasos y mejorar los síntomas. Sotatercept aborda la enfermedad de forma diferente, uniéndose a ligandos específicos de la familia de la activina implicados en la proliferación celular anormal y la remodelación vascular.
Un ensayo fundamental añadió terapia en lugar de reemplazarla
El ensayo STELLAR, en el que participaron 323 pacientes, incluyó a adultos con hipertensión arterial pulmonar sintomática que ya recibían un tratamiento de base estable. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a sotatercept o placebo cada tres semanas. El informe, revisado por pares y publicado en 2023 en el New England Journal of Medicine, mostró una mejoría en la distancia recorrida en la prueba de caminata de seis minutos, el criterio de valoración principal, y resultados favorables en múltiples medidas secundarias, como la resistencia vascular pulmonar, la clase funcional y el tiempo hasta la muerte o el empeoramiento clínico.
Este diseño es importante porque Winrevair se introduce en un entorno terapéutico donde muchos pacientes ya toman dos o tres fármacos para la hipertensión arterial pulmonar (HAP). La aprobación no se basa en reemplazar esas terapias, sino en añadirles un nuevo mecanismo de acción. Un análisis sobre los resultados del estudio STELLAR destacó la importancia potencial de abordar la remodelación vascular, además de la vasodilatación.
El mecanismo actúa sobre un desequilibrio en la señalización del crecimiento
Sotatercept es una proteína de fusión que actúa como un ligando que atrapa a miembros de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta. En la hipertensión arterial pulmonar (HAP), se cree que la señalización a través de las vías de la activina favorece la proliferación excesiva de células en los vasos sanguíneos pulmonares. Al unirse a estos ligandos, sotatercept busca reequilibrar las señales que promueven e inhiben el crecimiento y reducir la remodelación patológica.
Ese mecanismo distingue al fármaco de los antagonistas del receptor de endotelina, los inhibidores de la fosfodiesterasa-5, los estimuladores de la guanilato ciclasa soluble y los agentes de la vía de la prostaciclina. La revisión clínica describió el estudio STELLAR como evidencia de que las estrategias modificadoras de la enfermedad pueden complementar el enfoque hemodinámico establecido para la hipertensión arterial pulmonar.
Los beneficios conllevan requisitos de supervisión
La aprobación también conlleva consideraciones de seguridad que requerirán un control de laboratorio rutinario. Sotatercept puede aumentar la hemoglobina y causar trombocitopenia, lo que conlleva riesgos relacionados con un exceso de glóbulos rojos y hemorragias. Otros efectos adversos notificados en los ensayos incluyen hemorragias nasales, telangiectasias, dolor de cabeza, mareos, diarrea y aumento de la presión arterial. Se recomienda a los médicos que controlen los niveles de hemoglobina y plaquetas antes de las primeras cinco dosis y posteriormente según esté clínicamente indicado.
Debido a que los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) suelen ser médicamente frágiles y a menudo reciben anticoagulantes o múltiples vasodilatadores, estos problemas de seguridad influirán en la forma en que el fármaco se integre en la práctica clínica. El tratamiento se administra mediante inyección subcutánea cada tres semanas, lo que genera un perfil logístico diferente al de las terapias con prostaciclina de infusión continua, pero que aun así requiere un seguimiento especializado.
Un cambio importante en una enfermedad de alto riesgo
La magnitud del empeoramiento clínico probablemente llame la atención, ya que la hipertensión arterial pulmonar (HAP) sigue siendo grave a pesar de los importantes avances terapéuticos. El criterio de valoración del estudio STELLAR incluyó muerte, trasplante de pulmón, hospitalización relacionada con la HAP y otros marcadores de deterioro. Una reducción en estos eventos, sumada al tratamiento de base, sugiere que el efecto del fármaco podría ir más allá de la capacidad de ejercicio.
Reuters , la aprobación otorga a Merck un nuevo producto con potencial de crecimiento tras la adquisición de Acceleron Pharma, desarrolladora de sotatercept. Si bien el contexto comercial es importante, la cuestión clínica reviste mayor relevancia: si los beneficios observados en el estudio STELLAR se mantendrán durante un seguimiento más prolongado y en una muestra más amplia de pacientes que la incluida en el ensayo.
La decisión de la FDA no elimina la necesidad de las terapias establecidas para la HAP, ni tampoco establece que todos los pacientes deban recibir sotatercept. Sin embargo, sí amplía el modelo terapéutico. Por primera vez, los médicos estadounidenses cuentan con un fármaco aprobado para la HAP dirigido directamente a la señalización de la activina y la remodelación vascular, en lugar de centrarse principalmente en la vasodilatación.
Hasta el sábado, la aprobación de Winrevair se basa en un ensayo aleatorizado que muestra un aumento de 41 metros en la distancia recorrida al caminar (ajustado al placebo) y una reducción significativa del riesgo de muerte o empeoramiento clínico. La siguiente fase se llevará a cabo en clínicas especializadas, donde los médicos determinarán la secuencia de la terapia, qué pacientes se benefician más y si los resultados del ensayo se traducen en mejoras sostenidas en la atención médica habitual.
