Esta semana, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó Aduhelm, el primer tratamiento nuevo para la enfermedad de Alzheimer desde 2003 y la primera terapia aprobada destinada a reducir una de las características patológicas subyacentes de la enfermedad, dando el paso inusual de basarse en un criterio de valoración biológico indirecto después de que los ensayos clínicos produjeran resultados contradictorios sobre si el fármaco ralentiza el deterioro cognitivo.
La FDA otorgó el lunes la aprobación acelerada al tratamiento de Biogen, también conocido como aducanumab . Mediante este procedimiento, la agencia puede autorizar un tratamiento para una enfermedad grave basándose en un efecto que tenga una probabilidad razonable de predecir un beneficio clínico. En este caso, la FDA se basó en la capacidad del fármaco para reducir las placas de beta-amiloide en el cerebro y exigió a Biogen que realizara un nuevo ensayo clínico aleatorizado y controlado para determinar si ese cambio biológico se traduce en un beneficio significativo para los pacientes.
La decisión dividió de inmediato a la comunidad de pacientes con Alzheimer. Los defensores de los pacientes celebraron la llegada de una terapia dirigida a la enfermedad tras casi dos décadas sin una nueva aprobación. Otros investigadores y expertos en políticas de salud argumentaron que la evidencia aún no demuestra que la eliminación del amiloide ralentice la pérdida de memoria, el deterioro funcional y el deterioro cognitivo que son importantes para los pacientes.
La FDA eligió un criterio de valoración sustituto después de que los ensayos arrojaran diferentes respuestas
Aduhelm es un anticuerpo monoclonal diseñado para unirse a las formas agregadas de beta-amiloide y reducir la placa en el cerebro. El anuncio de aprobación indicó que los ensayos clínicos mostraron reducciones en las placas amiloides que oscilaron entre el 59 % y el 71 % a los 18 meses, dependiendo del estudio y la dosis.
La controversia principal radica en que la reducción de amiloide no es lo mismo que una mejoría clínica demostrada. Biogen realizó dos grandes estudios de fase 3 que se interrumpieron prematuramente tras un análisis de futilidad que sugirió que era improbable que tuvieran éxito. Los análisis posteriores arrojaron conclusiones diferentes: un ensayo mostró una ralentización estadísticamente significativa en su medida clínica principal con la dosis alta, mientras que el otro no.
El resumen de la revisión de la FDA describe esos resultados contradictorios y la decisión de la agencia de utilizar la vía acelerada basándose en la evidencia total de que Aduhelm reduce la placa amiloide. La aprobación continua puede depender de la verificación del beneficio clínico en el estudio posterior a la comercialización requerido.
Este enfoque permite a los pacientes acceder al tratamiento de inmediato, en lugar de tener que esperar varios años más para otro ensayo clínico, pero también traslada gran parte de la incertidumbre del proceso de preaprobación a la atención médica rutinaria.
El proceso de asesoramiento puso al descubierto un profundo desacuerdo
La disputa no comenzó esta semana. La FDA convocó a su Comité Asesor de Medicamentos para el Sistema Nervioso Periférico y Central en noviembre pasado para revisar la solicitud después de que Biogen reactivara el programa tras la decisión previa de inutilidad. El aviso del comité asesor describió una revisión pública de las pruebas que respaldan la solicitud de licencia para productos biológicos.
Los asesores independientes se mostraron muy escépticos respecto a que los datos clínicos demostraran la eficacia. Esta discrepancia hizo que la aprobación del lunes fuera especialmente trascendental, ya que la FDA, en última instancia, se basó en un razonamiento —la reducción de amiloide como un indicador indirecto que probablemente prediga el beneficio— que no requería que la agencia concluyera que los dos ensayos de fase 3 demostraran de forma definitiva la eficacia clínica.
El Instituto para la Revisión Clínica y Económica (ICER) emitió un comunicado muy crítico el 7 de junio, argumentando que la evidencia actual es insuficiente para demostrar el beneficio para el paciente y que debería haberse realizado otro ensayo antes de su amplia disponibilidad. El ICER afirmó que la decisión, en la práctica, cambió el estándar regulatorio, pasando de demostrar resultados clínicos a priorizar la eliminación de amiloide, a pesar de la continua incertidumbre sobre la fiabilidad con la que este indicador predice una disminución más lenta del deterioro cognitivo.
Los pacientes y sus defensores perciben el tiempo de manera diferente
La Asociación de Alzheimer llegó a la conclusión opuesta sobre la importancia práctica de la decisión. En un comunicado en el que celebraba la aprobación, la organización describió el fármaco como un importante primer paso hacia tratamientos que cambien el curso del Alzheimer en lugar de limitarse a tratar los síntomas.
Esa diferencia de perspectiva refleja la cruda realidad de la enfermedad. El Alzheimer es progresivo e irreversible con las terapias actuales, y los pacientes diagnosticados hoy no pueden permitirse el lujo de esperar indefinidamente a que exista una base de evidencia perfecta. Las familias que han visto cómo los tratamientos disponibles no logran modificar la trayectoria del deterioro pueden aceptar la incertidumbre de manera diferente a los reguladores, las aseguradoras o los investigadores que evalúan la evidencia a nivel poblacional.
El director ejecutivo de Biogen, Michel Vounatsos, calificó la aprobación como un momento histórico en una carta del 7 de junio, argumentando que la decisión abre un nuevo capítulo en el tratamiento del Alzheimer y podría estimular investigaciones adicionales sobre terapias modificadoras de la enfermedad.
Esas esperanzas son reales, pero también lo son las limitaciones de la evidencia. Aduhelm no es una cura, no restaura la memoria perdida y no se ha demostrado que revierta la demencia ya establecida. La pregunta clave es si el tratamiento a largo plazo ralentiza significativamente el deterioro y para qué pacientes.
La seguridad y la supervisión complicarán el uso rutinario
La información de aprobación de la FDA advierte sobre anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide (ARIA, por sus siglas en inglés), que pueden incluir inflamación temporal del cerebro y pequeñas áreas de sangrado. Muchos casos son asintomáticos, pero algunos pacientes pueden experimentar dolor de cabeza, confusión, mareos, alteraciones visuales o náuseas.
Esto significa que el tratamiento no se limita a una infusión mensual. Los pacientes pueden requerir resonancia magnética y un seguimiento clínico minucioso, lo que añade complejidad y coste más allá del propio fármaco. Los neurólogos y los sistemas sanitarios deben decidir qué pacientes son candidatos adecuados, a la vez que explican un perfil de riesgo-beneficio inusualmente complejo.
Un reportaje contemporáneo del Washington Post describió la aprobación como una de las decisiones más polémicas de la FDA en años, destacando tanto el entusiasmo de los pacientes y defensores como las objeciones de los investigadores que consideran que la evidencia es demasiado incierta. Biogen afirmó que el precio de lista anual sería de 56.000 dólares antes de descuentos o seguros, lo que suscitó de inmediato interrogantes sobre el gasto de Medicare, las normas de cobertura y el acceso.
El ensayo confirmatorio ahora tiene un peso enorme
La aprobación acelerada no pone fin al proceso de recopilación de pruebas. La FDA puede exigir un ensayo posterior a la aprobación e iniciar un procedimiento para retirar un medicamento si no se verifica el beneficio clínico esperado. Para Aduhelm, este requisito es fundamental, ya que la aprobación se basa en la premisa de que la reducción de amiloide tiene una probabilidad razonable de predecir mejores resultados clínicos.
El reto reside en que realizar un ensayo controlado con placebo podría resultar más difícil tras la aprobación. Los pacientes que puedan obtener el fármaco fuera de un estudio podrían estar menos dispuestos a participar en un ensayo en el que podrían recibir un placebo. Por lo tanto, los organismos reguladores y Biogen necesitarán un diseño de estudio capaz de responder a la pregunta clínica mientras el tratamiento esté disponible comercialmente.
La aprobación también tiene implicaciones que van más allá de un solo fármaco. Otras compañías están desarrollando anticuerpos y otros tratamientos dirigidos al amiloide o a diferentes mecanismos biológicos. Si el estudio confirmatorio de Aduhelm demuestra que la reducción de la placa produce un beneficio clínico significativo, podría fortalecer una estrategia terapéutica que ha sufrido años de ensayos fallidos. De no ser así, la decisión intensificará las dudas sobre si el fármaco sustituto constituía una base adecuada para la aprobación.
Para pacientes y médicos, esas respuestas futuras aún no existen. La decisión de esta semana crea algo que la medicina del Alzheimer ha echado en falta durante años: una nueva opción terapéutica dirigida a la enfermedad; pero lo hace con un grado de incertidumbre inusualmente explícito. El próximo capítulo se escribirá no solo en los centros de infusión, sino también en la evidencia confirmatoria necesaria para determinar si el efecto biológico que obtuvo la aprobación realmente cambia la vida de las personas con Alzheimer.
