La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha aprobado Relyvrio, una combinación oral de fenilbutirato de sodio y taurursodiol, para adultos con esclerosis lateral amiotrófica, lo que añade una nueva opción de tratamiento para una enfermedad neurológica progresiva y mortal tras una revisión excepcionalmente minuciosa centrada en un ensayo clínico con 137 pacientes.
La agencia anunció la aprobación del medicamento el 29 de septiembre para todos los adultos con ELA. El fármaco, desarrollado por Amylyx Pharmaceuticals y conocido anteriormente como AMX0035, se toma una vez al día durante las primeras tres semanas y luego dos veces al día. La FDA indicó que las reacciones adversas más comunes en el programa clínico incluyeron diarrea, dolor abdominal, náuseas e infección de las vías respiratorias superiores.
Un pequeño ensayo demostró un deterioro funcional más lento
La aprobación se basa principalmente en el estudio CENTAUR, un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 24 semanas de duración, realizado en 25 centros de Estados Unidos. El informe de la FDA sobre ensayos clínicos indica que 137 adultos con ELA fueron asignados aleatoriamente a recibir Relyvrio o placebo, y el beneficio se midió utilizando la Escala de Calificación Funcional de la ELA revisada, un instrumento estándar que evalúa capacidades como caminar, hablar, tragar y respirar.
Los resultados del estudio CENTAUR, revisado por pares y publicado en el New England Journal of Medicine en 2020, revelaron que las puntuaciones de la escala ALSFRS-R disminuyeron en un promedio de 1,24 puntos al mes en el grupo de tratamiento y en 1,66 puntos al mes con placebo, lo que representa una diferencia de 0,42 puntos al mes. Los resultados secundarios no mostraron diferencias significativas entre los grupos, y los investigadores indicaron que se necesitaban estudios más amplios y de mayor duración para establecer con mayor precisión la eficacia y la seguridad del tratamiento.
La FDA también citó un análisis retrospectivo a largo plazo en el que los pacientes asignados originalmente a Relyvrio mostraron una supervivencia general mayor que aquellos asignados originalmente a placebo. Este análisis de supervivencia sirvió como apoyo, en lugar del criterio de valoración principal original del ensayo, una distinción importante para comprender por qué la evidencia generó un debate sustancial.
El proceso regulatorio fue inusualmente controvertido
Relyvrio obtuvo la aprobación después de que el Comité Asesor de Medicamentos para el Sistema Nervioso Periférico y Central de la FDA examinara la solicitud en dos ocasiones. En marzo, el comité concluyó por un estrecho margen que la evidencia disponible aún no demostraba su eficacia. Posteriormente, la FDA volvió a convocar al panel tras recibir análisis adicionales y el compromiso de Amylyx de realizar un ensayo confirmatorio de mayor envergadura.
En la reunión del 7 de septiembre, el comité asesor votó 7-2 a favor de que la evidencia era suficiente para respaldar la aprobación. Tras la reunión, Amylyx resumió la votación del comité , indicando que la compañía continuaba reclutando participantes para un estudio de fase 3 con el fin de obtener evidencia más concluyente.
El paquete de aprobación final de la FDA confirma que la solicitud de nuevo fármaco número 216660 está aprobada para el tratamiento de la ELA en pacientes adultos e impone requisitos posteriores a la comercialización, incluidos estudios adicionales de carcinogenicidad, interacciones farmacológicas y farmacocinética. Por lo tanto, la aprobación permite un uso generalizado en adultos, si bien continúa requiriendo una caracterización de seguridad más exhaustiva.
La ELA deja poco margen para retrasos regulatorios
El debate en torno a Relyvrio refleja la particular dificultad del desarrollo de fármacos para la ELA. Esta enfermedad destruye las neuronas motoras, privando progresivamente a los pacientes del movimiento voluntario, el habla, la deglución y la respiración. La FDA afirma que la mayoría de los casos culminan en la muerte por insuficiencia respiratoria entre tres y cinco años después del inicio de los síntomas. Aproximadamente 5000 personas en Estados Unidos son diagnosticadas cada año, y cerca de 20 000 estadounidenses viven con la enfermedad.
Esa urgencia clínica ha influido en la defensa de los pacientes. La Asociación ALS, que contribuyó a financiar el desarrollo de AMX0035 con fondos recaudados a través del Ice Bucket Challenge, calificó la aprobación como un hito importante en un comunicado del 29 de septiembre. La organización afirmó haber invertido 2,2 millones de dólares en el desarrollo y los ensayos del fármaco y había instado a los organismos reguladores a que el tratamiento estuviera disponible antes de la finalización del estudio de fase 3, de mayor envergadura.
Las asociaciones de pacientes argumentan que las personas que se enfrentan a una enfermedad mortal de rápida progresión deberían poder aceptar una mayor incertidumbre cuando un tratamiento ofrece un beneficio plausible y riesgos conocidos y manejables. Los críticos de la toma de decisiones acelerada replican que los estudios pequeños pueden sobreestimar los efectos y que la aprobación puede dificultar la determinación de si una terapia realmente modifica la progresión de la enfermedad.
El tratamiento combina dos compuestos dirigidos al estrés celular
Relyvrio combina fenilbutirato de sodio y taurursodiol, compuestos diseñados para actuar sobre las vías celulares asociadas al estrés del retículo endoplasmático y la disfunción mitocondrial. La base biológica es que la reducción del estrés en las neuronas motoras podría ayudar a preservar su función, aunque aún no se ha determinado la contribución exacta de cada componente al efecto clínico observado.
Amylyx anunció que Relyvrio puede utilizarse como terapia única o junto con los tratamientos existentes para la ELA, según sea clínicamente apropiado. El medicamento se mezcla con 240 ml de agua a temperatura ambiente y puede tomarse por vía oral o administrarse mediante sonda nasogástrica .
Esta aprobación amplía un panorama terapéutico limitado que ya incluye riluzol y edaravona. Ninguno cura la ELA, y el valor práctico de una nueva terapia dependerá de si su modesto efecto promedio sobre el deterioro funcional se traduce en una preservación significativa de la independencia para cada paciente.
Un ensayo de mayor envergadura sigue siendo fundamental para la cuestión de la evidencia
La aprobación de Relyvrio no resuelve la incertidumbre científica subyacente. El estudio pivotal fue pequeño, y el propio proceso de revisión de la FDA puso de manifiesto discrepancias sobre la importancia que debía otorgarse a su resultado funcional principal, los análisis de supervivencia y la grave necesidad médica no cubierta en la ELA. Por lo tanto, el ensayo confirmatorio en curso tendrá una importancia excepcional para los médicos, los pacientes y los organismos reguladores.
No obstante, esta decisión modifica las opciones inmediatas disponibles para los adultos con ELA. Los médicos ahora pueden prescribir una tercera terapia dirigida a la enfermedad, teniendo en cuenta las limitaciones de la evidencia, los efectos adversos gastrointestinales, las posibles interacciones farmacológicas y la comprensión, aún en desarrollo, del beneficio a largo plazo.
Para la comunidad de ELA, la aprobación representa tanto un avance como una prueba de un modelo regulatorio basado en el acceso urgente en un contexto de incertidumbre. La FDA ha optado por poner el tratamiento a disposición ahora, en lugar de esperar a un ensayo clínico más amplio, si bien exige evidencia adicional tras la aprobación. La eficacia de este equilibrio dependerá de la claridad con que los estudios futuros definan qué puede —y qué no puede— hacer Relyvrio por las personas que viven con ELA.
