La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) otorgó el martes la aprobación acelerada a Qalsody, o tofersen, para adultos con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) causada por mutaciones en el gen SOD1, convirtiéndose así en la primera terapia aprobada en EE. UU. diseñada para atacar una causa genética de la ELA y en una prueba importante de la aprobación basada en biomarcadores en enfermedades neurodegenerativas.
La decisión de la FDA se basa en la reducción de la cadena ligera de neurofilamento plasmático (NfL), un marcador de daño a las células nerviosas que, según la agencia, predice con bastante probabilidad un beneficio clínico. Por lo tanto, la aprobación es condicional: la comercialización continua podría depender de evidencia confirmatoria que demuestre que el efecto del biomarcador se traduce en una ralentización significativa de la enfermedad.
Una población reducida con un tratamiento inusualmente específico
La ELA destruye progresivamente las neuronas motoras, lo que provoca debilidad, pérdida de movilidad, dificultad para hablar y tragar, insuficiencia respiratoria y la muerte. La mayoría de los casos no tienen una causa genética identificada, pero alrededor del 2 % están asociados con mutaciones en el gen de la superóxido dismutasa 1. La FDA estima que menos de 500 estadounidenses padecen ELA asociada a la mutación SOD1.
Qalsody es un oligonucleótido antisentido que se administra mediante inyección intratecal. Está diseñado para unirse al ARN mensajero de SOD1 y reducir la producción de la proteína SOD1, la cual se cree que contribuye a la neurotoxicidad en pacientes portadores de mutaciones patógenas. El comunicado de aprobación describe tres dosis iniciales administradas con 14 días de diferencia, seguidas de una dosis de mantenimiento cada 28 días.
El medicamento fue desarrollado por Ionis Pharmaceuticals y licenciado a Biogen. El comunicado destacó que la aprobación valida tanto la diana SOD1 como el uso de un enfoque antisentido para reducir la producción de una proteína relacionada con la enfermedad.
El ensayo clínico no alcanzó su objetivo principal
La decisión regulatoria es científicamente significativa porque el ensayo aleatorizado fundamental no alcanzó su objetivo clínico principal. En el estudio VALOR de 28 semanas, 108 participantes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 2:1 para recibir tofersen o placebo. En la población de análisis principal, la diferencia en el deterioro según la Escala de Calificación Funcional de la ELA-Revisada no fue estadísticamente significativa.
La New England Journal of Medicine informó que tofersen redujo sustancialmente las concentraciones de SOD1 en el líquido cefalorraquídeo y disminuyó los niveles de neurofilamentos en plasma. Los análisis de seguimiento de la extensión abierta sugirieron que los participantes que comenzaron la terapia antes mostraron una tendencia hacia un deterioro más lento de la función, la fuerza respiratoria y la fuerza muscular que aquellos que la iniciaron más tarde, pero estos análisis son exploratorios y están sujetos a factores de confusión.
La documentación presentada por Biogen ante la Comisión de Bolsa y Valores (SEC), que incluía el anuncio de aprobación, indica que el fármaco redujo los niveles plasmáticos de NfL en un 55 % en los participantes tratados, en comparación con un aumento del 12 % en el grupo placebo dentro de la población total considerada para el tratamiento. Este resultado del biomarcador, y no un beneficio funcional estadísticamente significativo durante el período aleatorizado, es la base para la aprobación acelerada.
La FDA acepta el neurofilamento como marcador sustituto
El procedimiento de aprobación acelerada permite a la FDA aprobar tratamientos para afecciones graves basándose en un criterio de valoración indirecto que tenga una probabilidad razonable de predecir el beneficio clínico cuando existe una necesidad médica no cubierta. Este enfoque busca que las terapias prometedoras estén disponibles con mayor rapidez, pero traslada parte de la carga de la prueba a los estudios confirmatorios posteriores a la aprobación.
Para la investigación sobre la ELA, el precedente importante es la aceptación por parte de la FDA de la reducción de neurofilamentos como marcador indirecto en la ELA asociada a SOD1. Los neurofilamentos son proteínas estructurales que se liberan cuando las neuronas sufren daños. Los niveles elevados en sangre se asocian con una neurodegeneración más activa y un peor pronóstico en varias enfermedades neurológicas. Si la reducción de NfL predice de forma fiable un beneficio clínico, los futuros ensayos sobre la ELA podrían utilizar este biomarcador para tomar decisiones con mayor rapidez que los estudios que dependen únicamente de la supervivencia o el deterioro funcional.
La Asociación de ELA había solicitado una aprobación acelerada después de que un comité asesor de la FDA votara por unanimidad en marzo que el efecto de tofersen sobre los neurofilamentos tenía una probabilidad razonable de predecir un beneficio clínico. En su declaración, el comité asesor destacó la importancia potencial de una vía de biomarcadores para una enfermedad cuya rápida progresión puede dificultar los ensayos clínicos tradicionales.
La seguridad y la entrega siguen siendo consideraciones importantes
Qalsody no es una simple píldora ambulatoria. Requiere administración mediante punción lumbar por parte de médicos con experiencia en terapia intratecal. La FDA enumera las reacciones adversas comunes, que incluyen dolor, fatiga, dolor articular, dolor muscular y aumento de glóbulos blancos en el líquido cefalorraquídeo. Entre los eventos neurológicos más graves notificados durante el programa de desarrollo se incluyen mielitis, radiculitis, papiledema, hipertensión intracraneal y meningitis aséptica.
La declaración de aprobación de la Asociación ALS celebró la decisión, al tiempo que subrayó lo limitada que es la población elegible. Las pruebas genéticas se vuelven esenciales porque Qalsody está diseñado específicamente para personas con mutaciones en el gen SOD1 y no se espera que trate a la población mucho mayor con otras formas genéticas o ELA esporádica.
El acceso también dependerá de centros de tratamiento especializados, la cobertura del seguro y la logística de las inyecciones espinales repetidas. Biogen afirma que el medicamento debería comenzar a distribuirse a los proveedores estadounidenses en aproximadamente una semana, pero el ritmo del tratamiento variará a medida que las instituciones establezcan sus protocolos.
El ensayo confirmatorio ahora tiene una importancia inusual
Biogen está utilizando el estudio ATLAS, actualmente en curso, como ensayo confirmatorio requerido por la vía acelerada. En ATLAS se reclutan personas portadoras de mutaciones en el gen SOD1 que muestran evidencia de actividad de la enfermedad mediante biomarcadores, pero que aún no han desarrollado ELA clínica. El estudio está diseñado para comprobar si comenzar el tratamiento con tofersen antes de que aparezcan los síntomas puede retrasar la aparición de la enfermedad manifiesta.
Ese diseño refleja la lógica biológica del tratamiento. Si la proteína tóxica SOD1 provoca daño en las motoneuronas, reducir su producción antes de una pérdida neuronal extensa e irreversible podría tener un mayor efecto clínico que comenzar el tratamiento una vez que la debilidad ha progresado. Sin embargo, esta hipótesis aún debe comprobarse.
La decisión del martes representa, por lo tanto, tanto acceso como incertidumbre. Para el pequeño grupo de pacientes con ELA asociada a SOD1, ahora está disponible una terapia dirigida genéticamente. Para los organismos reguladores y los desarrolladores de fármacos, la aprobación establece el neurofilamento como un criterio de valoración indirecto significativo en este contexto. La siguiente pregunta es si la decisión basada en biomarcadores se confirmará con evidencia de que los pacientes realmente desarrollan síntomas más tarde, pierden función más lentamente o sobreviven más tiempo.
