Novo Nordisk anunció el martes que la semaglutida de 2,4 mg, comercializada como Wegovy para el control crónico del peso, redujo el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores en un 20 % en un ensayo con 17.604 pacientes adultos con sobrepeso u obesidad y enfermedad cardiovascular establecida, pero sin antecedentes de diabetes. Los resultados preliminares del estudio SELECT constituyen la primera evidencia, a partir de un ensayo clínico a gran escala, de que un medicamento aprobado para el control del peso puede reducir un resultado combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal en esta población.

El resultado es importante porque el ensayo se diseñó en torno a eventos cardiovasculares, y no solo a la pérdida de peso. Los participantes tenían al menos 45 años, un índice de masa corporal de 27 o superior y padecían una enfermedad cardiovascular diagnosticada. El estudio excluyó a personas con antecedentes de diabetes, lo que permitió evaluar directamente si la semaglutida puede reducir el riesgo cardiovascular más allá de su función ya establecida en el control de la glucosa.

SELECT se diseñó para responder a una pregunta que los ensayos sobre obesidad no habían resuelto

El protocolo SELECT registrado describe un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado internacionalmente. Los participantes recibieron semaglutida 2,4 mg una vez por semana o placebo, ambos añadidos al tratamiento estándar, y se les realizó un seguimiento durante un máximo de cinco años. El ensayo se basó en la aparición de eventos, y el criterio de valoración principal se definió como la primera aparición de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal.

Ese diseño refleja una carencia de larga data en el tratamiento de la obesidad. La reducción de peso puede mejorar la presión arterial, los parámetros glucémicos y otros factores de riesgo cardiovascular, pero aún era necesario un ensayo a gran escala para demostrar que un medicamento para el control del peso pudiera traducir esos cambios intermedios en una menor incidencia de eventos clínicos graves. El documento de justificación y diseño del estudio SELECT planteó explícitamente el estudio en torno a esa cuestión, denominándolo el primer ensayo de resultados cardiovasculares diseñado para evaluar la superioridad de un medicamento contra la obesidad en personas con enfermedad cardiovascular establecida y sobrepeso u obesidad sin diabetes.

Novo Nordisk informó que se registraron 1270 eventos cardiovasculares mayores durante el estudio y que los tres componentes del criterio de valoración compuesto contribuyeron a la reducción del 20 % reportada. La compañía aún no ha publicado el conjunto completo de datos de eventos individuales, los índices de riesgo, los análisis de subgrupos ni las tablas de seguridad detalladas. Se espera que estos datos se presenten en una reunión científica a finales de este año.

Este hallazgo amplía la ya sustancial base de evidencia sobre la semaglutida

La semaglutida es un agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1). Este fármaco se desarrolló para la diabetes, pero la semaglutida en una dosis semanal de 2,4 mg demostró una pérdida de peso sustancial en el programa STEP. En el ensayo STEP 1, los adultos con sobrepeso u obesidad sin diabetes perdieron un promedio del 14,9 % de su peso corporal con semaglutida más una intervención en el estilo de vida, en comparación con el 2,4 % con placebo más la misma intervención.

También se han observado beneficios cardiovasculares con dosis bajas de semaglutida en personas con diabetes tipo 2. El ensayo SUSTAIN-6, , halló una menor incidencia de eventos cardiovasculares mayores con semaglutida que con placebo en pacientes con diabetes de alto riesgo. El estudio SELECT evalúa una propuesta clínica diferente y más amplia: si el fármaco puede reducir los eventos en personas cuya enfermedad cardiovascular y sobrepeso las colocan en alto riesgo incluso sin diabetes.

El resumen del anuncio publicado el 10 de agosto por el Colegio Americano de Cardiología destaca la magnitud del ensayo, que abarcó 41 países, y señala que los tres componentes del evento primario mostraron una evolución favorable. El tamaño del estudio otorga mayor peso al resultado que un criterio de valoración metabólico o de pérdida de peso por sí solo, ya que se basa en eventos clínicos que afectan directamente la supervivencia y la discapacidad.

Los datos generales son importantes, pero aún se desconocen detalles importantes

El anuncio no equivale a una publicación revisada por pares. Novo Nordisk afirmó que el perfil de seguridad y tolerabilidad parecía coherente con los ensayos previos de semaglutida de 2,4 mg, pero los médicos aún no disponen de los datos completos sobre eventos adversos necesarios para sopesar el beneficio cardiovascular frente a las interrupciones del tratamiento, los efectos gastrointestinales o los riesgos menos frecuentes.

La indicación actual de Wegovy es para el control crónico del peso, no para la reducción del riesgo cardiovascular. Los documentos de la FDA correspondientes al período de aprobación original del fármaco describen la semaglutida 2,4 mg como un complemento a una dieta baja en calorías y una mayor actividad física para adultos con obesidad o sobrepeso, además de una afección relacionada con el peso. Una actualización de la FDA resumió la aprobación original y la población elegible para el tratamiento. Novo Nordisk ahora afirma que tiene la intención de solicitar una ampliación del etiquetado en EE. UU. y Europa basándose en el estudio SELECT.

Esa medida regulatoria exigirá que las agencias evalúen el conjunto completo de datos del ensayo, no solo la reducción relativa del 20 % en el criterio de valoración principal. Las tasas absolutas de eventos, la exposición al tratamiento, la interrupción del mismo, los eventos adversos y la consistencia del beneficio entre los diferentes grupos de pacientes determinarán la amplitud con la que se puede aplicar el resultado.

El ensayo podría cambiar la forma en que se evalúa el tratamiento de la obesidad

La relevancia clínica inmediata radica en que la farmacoterapia para la obesidad ahora tiene un resultado vinculado a infartos, accidentes cerebrovasculares y muertes cardiovasculares, en lugar de solo a cambios de peso. Para los pacientes que ya padecen enfermedades cardiovasculares, esta distinción es fundamental. También influye en cómo los médicos, las aseguradoras y los sistemas de salud evalúan el valor médico de los costosos tratamientos a largo plazo para el control del peso.

Al mismo tiempo, el estudio SELECT no demuestra un beneficio cardiovascular para todas las personas con obesidad. Sus participantes ya padecían enfermedades cardiovasculares, tenían al menos 45 años y no tenían diabetes. Por lo tanto, el resultado respalda la hipótesis de una población de prevención secundaria, y para llegar a conclusiones más amplias se requerirán otras evidencias.

Sin embargo, la magnitud y la dirección del hallazgo convierten a SELECT en uno de los estudios sobre fármacos antiobesidad más importantes hasta la fecha. El anuncio de Novo Nordisk traslada el debate de si la semaglutida produce una pérdida de peso significativa —algo ya demostrado— a si el tratamiento farmacológico de la obesidad puede prevenir eventos cardiovasculares graves. La respuesta preliminar, obtenida a partir de 17.604 participantes, es afirmativa, con una reducción relativa del 20 %. La siguiente prueba consistirá en determinar si los datos detallados y la revisión regulatoria respaldan una indicación cardiovascular ampliada.