Katalin Karikó y Drew Weissman han sido galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2023 por sus descubrimientos que hicieron posible el desarrollo clínico a gran escala de vacunas de ARN mensajero, convirtiéndolas en un elemento clave de la respuesta global a la COVID-19. La Asamblea Nobel anunció el lunes que ambos compartirían el premio por sus descubrimientos sobre las modificaciones de las bases de los nucleósidos, que permitieron la creación de vacunas de ARNm eficaces contra el coronavirus.
El premio reconoce un problema científico resuelto años antes de la pandemia: cómo administrar ARNm sintetizado en laboratorio sin provocar una respuesta inflamatoria lo suficientemente fuerte como para comprometer su utilidad terapéutica. Karikó y Weissman demostraron que modificar nucleósidos específicos en el ARN podía reducir drásticamente el reconocimiento inmunitario innato, preservando al mismo tiempo la capacidad de la molécula para instruir a las células en la producción de proteínas.
Un hallazgo científico básico con consecuencias pandémicas
El trabajo fundamental se publicó en 2005 en la revista Immunity, donde se demostró que la modificación de nucleósidos podía suprimir el reconocimiento del ARN sintético por los receptores tipo Toll. Este mecanismo era importante porque el ARN generado en laboratorio sin modificar era fácilmente reconocido por las células inmunitarias como extraño, lo que producía una señalización inflamatoria que limitaba su utilidad como vacuna o plataforma terapéutica.
Karikó y Weissman continuaron perfeccionando el método. Un estudio publicado en 2008 en la revista Molecular Therapy informó que la incorporación de pseudouridina al ARNm mejoraba la traducción y la estabilidad biológica, a la vez que reducía la activación inmunitaria no deseada. Un artículo posterior publicado en Nucleic Acids Research demostró además cómo la pseudouridina potenciaba la traducción al disminuir la activación de la proteína quinasa antiviral PKR.
Estos hallazgos abrieron un camino técnico para las empresas que desarrollan vacunas de ARNm. En lugar de inyectar un antígeno convencional, la plataforma administra instrucciones genéticas que inducen a las células a producir un antígeno temporalmente, lo que permite que el sistema inmunitario lo reconozca y genere una respuesta. Esta arquitectura también hace que el diseño de la vacuna sea altamente adaptable, ya que modificar el antígeno codificado puede ser más rápido que reconstruir un proceso de fabricación tradicional en torno a un nuevo virus.
Reconocimiento por décadas de perseverancia
La Universidad de Pensilvania, donde los dos científicos llevaron a cabo su trascendental colaboración, declaró que el premio reconoce la investigación que "permitió comprender" cómo modificar el ARNm para uso terapéutico. En su comunicado, Penn señaló que Karikó y Weissman comenzaron a trabajar juntos en la década de 1990 y desarrollaron los conocimientos clave mucho antes de que el ARNm se convirtiera en un término de uso común.
La comunidad científica ha interpretado el Premio Nobel no solo como un reconocimiento a una tecnología surgida durante la pandemia, sino también como un hito en la medicina molecular. La revista Nature informó que este trabajo sentó las bases para el desarrollo y la distribución de vacunas a una velocidad sin precedentes una vez que se dispusiera de la secuencia genética del SARS-CoV-2.
El comité del Premio Nobel destacó que los descubrimientos de ambos investigadores transformaron la comprensión de cómo el ARNm interactúa con el sistema inmunitario. El enfoque basado en el ARNm modificado permitió a Pfizer-BioNTech y Moderna desarrollar vacunas que se convirtieron en herramientas fundamentales contra la COVID-19 grave. Por lo tanto, el premio vincula un conocimiento molecular aparentemente limitado —cómo responden los sensores inmunitarios a los nucleósidos— con una de las mayores campañas de vacunación de la historia moderna.
El ARNm se ha convertido en una plataforma, no en un producto único
El premio llega en un momento en que los investigadores están probando estrategias de ARNm contra la gripe, el virus sincitial respiratorio, el citomegalovirus, el VIH y el cáncer. La misma capacidad básica que permitió el rediseño rápido de las vacunas contra la COVID-19 puede, en principio, utilizarse para codificar muchos antígenos o proteínas terapéuticas diferentes. Esto no significa que todas las aplicaciones tendrán éxito, pero sí que el marco de administración e inmunología ahora respalda una amplia cartera de investigaciones.
Las instituciones federales de investigación formaron parte de ese largo proceso de desarrollo. Los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) apoyaron la investigación de Weissman, y sus programas contribuyeron a financiar la biología básica del ARN, la inmunología de las vacunas y el trabajo sobre el coronavirus, que sirvieron de base para la plataforma. La importancia del Premio Nobel radica, en parte, en demostrar cómo este trabajo básico puede permanecer clínicamente inactivo durante años y luego volverse esencial cuando surge un nuevo problema biológico.
La plataforma aún plantea importantes interrogantes científicos y operativos. Los productos de ARNm pueden requerir nanopartículas lipídicas especializadas, controles de fabricación y logística de cadena de frío. Las respuestas inmunitarias varían según el antígeno y la dosis, y la durabilidad difiere entre los patógenos. El éxito de las vacunas contra la COVID-19 no se traduce automáticamente en el éxito contra todas las enfermedades.
Un Premio Nobel tanto para el mecanismo como para el resultado
La redacción del comité es significativa. El premio no se otorga formalmente por inventar una vacuna específica contra la COVID-19, sino por los descubrimientos fundamentales sobre las bases de los nucleósidos que hicieron posible la vacunación eficaz con ARNm. Esta distinción identifica el mecanismo como el logro científico perdurable.
El trabajo de Karikó y Weissman ilustra cómo los avances traslacionales suelen surgir de una cadena de pequeños avances comprobables, en lugar de un único experimento espectacular. El estudio de 2005 demostró que los nucleósidos modificados podían evadir la detección inflamatoria; trabajos posteriores mostraron una mejor traslación y estabilidad; los desarrolladores de vacunas adaptaron entonces esos conocimientos a sistemas de administración y productos clínicos.
Esta semana, el reconocimiento del Premio Nobel sitúa al ARNm entre las tecnologías biomédicas más importantes de la era. El reto científico ahora consiste en determinar hasta qué punto se puede extender esta plataforma más allá de la COVID-19 y qué enfermedades responderán tan bien a la intervención basada en ARN como lo hizo el virus pandémico.
